特發(fā)性矮身高（特發(fā)性矮身材）：定義，流行病學和診斷評價(二)
2.6 矮身高兒童中ISS的發(fā)生率如何？
在矮身高個體中，已知生長疾病的發(fā)生率顯然要比在全人群高的多，但仍然是少數(shù)。大部分未鑒別診斷出疾病的矮身高兒童，被分類為“特發(fā)性矮身高”。在大部分研究中，所發(fā)現(xiàn)的這種疾病的百分數(shù)在5%左右。在Wessex的研究中，入學篩查出身高低于3rd百分位數(shù)的180名兒童中，鑒別出8名（4.4%）兒童有器質(zhì)性疾病。在Oxford生長研究中，Ahmed et al.報告在3歲和4.5歲時身高低于-2SDS的260名兒童中，最近鑒別出有7名（3.0%）兒童為器質(zhì)性疾病。在Utah生長研究中，555名兒童中的25名（4.5%）新近發(fā)現(xiàn)有GHD、甲狀腺機能減退或特納綜合癥，另有53名兒童（9.5%）有生長不良（身高低于3rd百分位數(shù)和/或生長速度低于5cm/yr）的其它醫(yī)學病因。在這些報告中，都沒有清楚地說明SGA出生的矮身高兒童的百分數(shù)。
在一項轉診至普通兒科門診的矮身高兒童的研究中，發(fā)現(xiàn)5%的矮身高兒童有病因，15%為低孕齡出生體重和身長史（SGA）。與這些基于人群的研究不同，Grimberg et al.和 Green et al.發(fā)現(xiàn)新近診斷的引起生長不良器質(zhì)性疾病的百分數(shù)較高（分別為23.7%，278名中66名；40%，198名中79名），但這些研究中的兒童是因矮身高而轉診到專門生長中心的兒童，無特別的人體測量學或異常標準的選擇。
最近，我們估計，到兒科診所就診時無低出生體重或身長史，也無病理檢出，因此可被分類為ISS的矮身高兒童在80%左右。
2.7 ISS（特發(fā)性矮身高，特發(fā)性矮身材）的自然生長史如何？
在最近的20年中，發(fā)表了幾項關于ISS兒童自發(fā)生長形式的研究。其中有一項研究采用了專家組提議的分類，將兒童再分為FSS 和 NFSS，然后根據(jù)青春期發(fā)身開始再將每一組分為兩組。FSS男女受試者的平均成年身高分別比靶身高低2.1cm和0.6cm，成年身高SDS與青春期前的身高SDS非常相似；NFSS男女受試者平均成年身高分別比靶身高低8.3cm和6.8cm，但卻比最初的身高SDS高許多。因此，ISS兒童身高SDS的自發(fā)趕上生長很大程度上依賴于FSS和NFSS兒童百分數(shù)分布：身高SDS的增長在0.5-1.5SDS之間。平均成年身高比預測的成年身高（根據(jù)骨齡）低幾厘米。自然ISS兒童的平均成年身高與預測的平均成年身高非常相似，但存在主要與骨齡延遲有關的個體間的較大變異：延遲越多過高預測的也越多，延遲越少過低預測的也越少，提示目前使用的基于骨齡的預測公式是不準確的。在最近的一篇綜述中，對這問題有更為詳細的討論。
總之，F(xiàn)SS和NFSS的自然生長史在開始時身高SDS，預測的成年身高和靶身高的相互關系方面存在有相當大的差異，成年身高與青春期前身高SDS和骨齡延遲高度相關。FSS個體的成年身高SDS減最初身高SDS的差值小于NFSS，并與骨齡延遲相關。成年身高減預測的成年身高與骨齡延遲負相關。最后，NFSS和SGA的成年身高減靶身高低于FSS。在評價促進生長治療時，必須考慮到這些問題。
2.8 ISS（特發(fā)性矮身高，特發(fā)性矮身材）診斷對兒童及其父母的跨文化意義是什么？
生活在低社會經(jīng)濟環(huán)境家庭中，矮身高極少是優(yōu)先考慮的問題，因此就醫(yī)率低，受到其它因素，例如就業(yè)、住房和經(jīng)濟條件所限是可以理解的。就醫(yī)學來說，危及生命的疾病優(yōu)先。這些實際問題強調(diào)了要在社區(qū)進行矮身高基礎篩查，但在許多國家的社會經(jīng)濟發(fā)展較低或城市中心區(qū)域缺乏工作人員與設備。除極端情況下以外，受過教育的中等階層家庭的父母對兒童矮身高關心程度更高，而且對男孩的關心更甚于女孩。在富足國家，貧窮人群中矮身高常常忽略，因此就診者很少。
可以認為，父母關心兒童的生長，加之矮身高是“弱勢”的廣泛認識及重組GH的應用，將導致GH治療ISS兒童的發(fā)展。
2.9 開始調(diào)查矮身高病人的標準是什么？
關于對轉診的矮身高兒童，專門醫(yī)生應當使用的或是開始調(diào)查的標準尚無共識。對于篩查的目的，許多臨床醫(yī)生評價三種生長參數(shù)：（1）兒童身高與最適用標準比較，得出兒童身高所處的位置（SDS或百分數(shù)）；（2）兒童身高SDS與基于父母身高的靶身高SDS比較；（3）根據(jù)以往的緩慢生長的數(shù)據(jù)（生長偏移，生長停滯）比較兒童的生長曲線，觀察橫跨的SDS或百分位數(shù)曲線，得出以cm/yr或SDS，或△身高SDS參數(shù)。據(jù)最近的報告，依據(jù)生長速度的生長學篩查指南導致了更多的轉診兒童，身高SDS與靶身高SDS之間的差距是比身高SDS和一段時間內(nèi)身高SDS的變化更好的篩查特納綜合癥和其它疾病的參數(shù)，雖然所報告的父母身高的準確性較低。
最近，報告了一項敏感性和特異性適當?shù)幕谧C據(jù)的指南。對于大于3歲的青春期前兒童，身高SDS < -2.5,或身高SDS < -2.0和[距靶身高差值 >2 SDS或身高偏移>1 SDS],對于特納綜合癥和其它疾病的檢出有合理的敏感性（77-86%）和高度特異性（98.1-98.5%）。但在小年齡兒童應用這些檢查參數(shù)的效果較差。
對于轉診至專門門診的矮身高病人，開始調(diào)查的標準也存在爭論。有人認為篩查轉診兒童使用的標準也可應用于做進一步檢查的決定。
3. 矮身高的診斷評價
3.1. 診斷過程
對于到診所就醫(yī)的矮身高兒童，診斷過程的目的在于通過詳盡病史、身體檢查、實驗室檢查和放射學檢查而檢出矮身高的病因。如果未發(fā)現(xiàn)已知矮身高的病因，可以做出特發(fā)性矮身高的“診斷”（使用排除方法）。
3.1.1. 對這些病人應當搜集那些病史資料？
表1列出了應當搜集的病史要素（非完全的）。如果病史顯示出生體重和/身長低，并3歲左右時身高SDS<-2.0，可診斷為SGA后的持久性矮身高?，F(xiàn)已了解到約10%的的低出生體重和/身長的兒童（小于孕齡兒，SGA）持續(xù)矮身高。其它的病史應檢查情感剝奪癥狀（社會心理性矮身高）和兒童的應激與焦慮水平，以及父母的關心。
3.1.2. 身體檢查記錄那些內(nèi)容？
身體檢查的目的是檢測眾多矮身高病因之一的線索（表1）。首先，應當測量仰臥身長或身高（根據(jù)兒童年齡），體重，頭圍，坐高（或下體節(jié)）和臂展
也應仔細檢查面部和身體畸形特征。最好是讓病人正對坐位的醫(yī)生站立進行檢查，以這種方式檢查可得出特納綜合癥和努南綜合癥疾病線索。異常的身體比例是骨骼異常的主要征兆，畸形特征可引起對各種原發(fā)性生長疾?。ňC合癥）的注意。較短的臂長和臂展可評價SHOX缺失的可能性。
3.1.3. 對這些病人應當做哪些實驗室篩查檢驗？
即使在病史和身體檢查中未檢出異常，也可能存在引起矮身高表現(xiàn)的器官性疾病，例如GH缺乏、特納綜合癥、乳糜瀉、庫欣氏綜合癥和腎酸中毒。因此，進行實驗室檢查來篩查這些疾病是重要的。教科書提供了可能的檢查項目，而且也有關于兒童青少年生長激素缺乏診斷指南的專家意見的文獻。
理想的建議應當建立在各種因素，例如疾病發(fā)生率、僅表現(xiàn)為生長延遲疾病的發(fā)生率、檢測的敏感性和特異性、檢測的成本以及對病人意義的基礎上。在缺少這些資料的情況下，作者認為有足夠的理由進行表2的檢查，表2是在一項國家共識聲明基礎上，經(jīng)過發(fā)表的文獻的嚴格評論后修改而成。
第一類實驗室檢查項目為血液學參數(shù)、細胞計數(shù)、白細胞分化和紅血球沉降率(ESR)。其主要目的是檢出或排除貧血和炎性疾病感染。一項國際調(diào)查表明，在大部分有診斷指南的國家都推薦這些檢查。已有的文獻說明，在地中海貧血、鐮狀細胞疾病與生長延遲之間存在高度相關。同樣，Stephensen et al.提出了感染性疾病與線性生長之間相關的證據(jù)。貧血和感染也可能是其它與生長有關疾病的最初征兆，例如庫欣氏疾病、乳糜瀉(CD)、或囊性纖維化疾病(CF)。ESR是檢測IBD疾病的重要參數(shù)。在低出生體重或身長的嬰兒或兒童，對于可靠的出汗實驗來說，CF的先驗概率非常低。同樣的結論可能也適用于感染性疾病參數(shù)，但尚缺乏實驗數(shù)據(jù)。然而，由于對其它生長相關疾病的檢查，貧血和感染是重要的、無損傷的和相對便宜的參數(shù)，所以我們建議在對所有矮身高兒童的常規(guī)檢查中保留這些參數(shù)。
在各種教科書中，診斷檢查包括肝功能檢驗。在50%以上的有矮身高評價指南的國家中，都推薦ASAT和ALAT。雖然Sokol et al.的結論為慢性肝病兒童普遍生長延遲，但在我們30多年的經(jīng)歷中尚未遇到肝功能檢驗顯示肝臟疾病而無癥狀的矮身高兒童。因此，我們認為應當在矮身高常規(guī)診斷檢查中取消這些參數(shù)。
是否常規(guī)篩查腎病也不確定，鈣/磷疾病和吸收不良對無癥狀兒童是有價值的。但是在50%以上的有矮身高診斷指南的國家，推薦評價電解質(zhì)類、白蛋白和肌酸酐。這與證明幾種腎臟疾病與矮身高有關，以及診斷時可能存在生長延遲而無其它臨床癥狀的研究文獻相一致。當存在營養(yǎng)不良癥狀時，可能要考慮血紅蛋白和寄生蟲的大便檢驗，和血清鐵蛋白及前白蛋白檢驗。
酸堿平衡是簡單而便宜的檢驗，用于篩查諸如腎酸中毒類的腎臟疾病，僅32%的有指南國家推薦這種檢查。許多研究報告，生長停滯是嚴重腎小管末端酸中毒病人最初的和主要的癥狀。但在2-3歲以后這種診斷是完全不可能的，因此，我們建議僅在嬰兒和學步兒童的評價中包括該項檢驗。如前述，全面的文獻綜述表明，矮身高兒童應當評價CD，因為在2-8%的矮身高兒童無腸胃癥狀，CD可能是基礎病因，而且如果排除了其它矮身高病因后這種風險增加到19-59%。在目前，以抗-組織谷胺酰胺酶抗體或抗-肌內(nèi)膜抗體是鑒別風險病人的最好方法。為正確解釋這些結果，必須通過測量總IgA來排除IgA缺乏，因為7-10%的CD病人有IgA缺乏。雖然抗-組織谷胺酰胺酶抗體或抗-肌內(nèi)膜抗體有良好的敏感性和特異性，但確診CD的金標準仍然是腸活組織檢查。在矮身高兒童的診斷中，檢測TSH和FT4排除甲狀腺機能減退存在國際性共識。臨床經(jīng)驗和甲狀腺機能減退發(fā)生率支持診斷中應用這些檢查。
因為生長激素缺乏是通過生長學篩查所檢出的重要的疾病之一，所以在診斷檢查中顯然應當包括IGF-I，大部分有指南的國家都使用這個選項。在50%的有指南的國家，推薦矮身高診斷檢查中使用FSH作為篩查特納綜合癥的指標，但在其它國家則認為該參數(shù)無診斷價值。根據(jù)文獻，對無法解釋的矮身高女孩，無論FSH是否升高，都應考慮特納綜合癥的診斷。因此，我們認為對于在初步實驗室篩查中未變現(xiàn)任何異常的矮身高女孩都應進行染色體分析。對生殖器異常的矮身高男孩應當進行核型分析，但也應當了解到無生殖器異常的男孩也可能遇到XY/X核型。如果強烈懷疑繼發(fā)性生長疾病，而所有檢測為陰性時，即使抗-組織谷胺酰胺酶抗體或抗-肌內(nèi)膜抗體陰性，也要考慮腸活組織檢查以排除乳糜瀉。
3.1.4. 骨齡X線檢查的價值是什么？
在臨床實踐中普遍進行左手腕部X線檢查以確定骨骼年齡（骨齡）。在我們看來，這樣做有充足的理由，因為骨齡的延遲程度可以指導醫(yī)生分析個體兒童最可能存在的一類疾病，并預測成年身高。在繼發(fā)性生長疾病以及許多特發(fā)性矮身高兒童，骨齡通常延遲。而大部分原發(fā)性疾?。ɡ缇C合癥，骨發(fā)育異常等）骨齡延遲較少。骨齡不延遲實際上排除了GH缺乏。仔細查看手腕部X線片也可發(fā)現(xiàn)應進行SHOX檢測的提示，特別是在6-8歲以后。如果看到短掌骨應當考慮假性甲狀旁腺機能減退癥的檢測。
當根據(jù)身體異常和坐高/身高比例異常而懷疑骨發(fā)育異常時，就要進行骨骼檢查。已經(jīng)發(fā)表了稍有差異的多種指南。我們所推薦的放射學分析幾乎與Mortier et al.和 Offiah et al.的建議完全相同，包括頭部(PA與側位)、脊椎(PA與側位)、胸部(AP)、骨盆(AP)、上肢(AP)、左手腕(PA)、下肢(PA)（PA：后前位；AP：前后位）的檢查，應當由專業(yè)放射學醫(yī)師進行分析。對成比例的、病史和身體檢查無異常的矮身高兒童，無需進行骨骼檢查，在大部分病人，手腕部的放射學分析就足夠了。
3.2. 應當評估哪些病人的生長激素分泌？
關于這個問題有兩條考慮路線。第一條路線是，首先使用臨床和生長學特征（包括身高速度）、骨齡延遲和血清IGF-I濃度篩選GH缺乏（GHD），此外也可以測量IGFBP-3濃度。血漿IGF-I（和/或IGFBP-3）在相應年齡的中位數(shù)左右或在正常值范圍的上半部分、和/或骨齡延遲很少、和/或無臨床GHD特征幾乎完全不可能為GHD，不需要做進一步的檢查。而相應年齡的低血清IGF-I(<-2 SDS)可能說明了相對較高的GHD可能性，應當由GH刺激試驗進一步確認。血清IGF-I水平在正常值范圍的下限(在-2 和 0 SDS之間)，又存在充分的GHD臨床癥狀，則是進行GH刺激試驗的充足理由。
另外一條路線是除了測量血清IGF-I（和IGFBP-3）外，都進行GH刺激試驗（例如運動測試）。這種程序的優(yōu)點是同時得到GH-IGF-I軸的兩種主要要素的信息，其缺點是對所有就診的兒童都進行GH刺激試驗，盡管很多病人可以避免這種相對費時、令人不快的昂貴試驗。
3.3. 如何評價生長激素的分泌？
3.3.1. 刺激試驗：已經(jīng)報告了許多GH刺激試驗：在1999年ESPE的調(diào)查中，有13種不同的刺激試驗在使用。一般而言，一種試驗應當有高度的可重復性，對GH有強烈刺激并具有安全性。遺憾的是，這些刺激試驗均不理想。在歷史上，許多中心使用胰島素耐受實驗（ITT），因為他們認為對GH有強力刺激。但許多中心因為具有低血糖及其逆轉的風險而不使用ITT。
其它所有的實驗也都具有不利影響，但在有經(jīng)驗的治療中心很少遇到問題?？蓸穼幵囼灴梢鸬脱獕汉屠Ь?；精氨酸試驗可能引起惡心、嘔吐、頭疼和非常少見的低血糖；單獨或與心得安聯(lián)合使用的胰高血糖素試驗可能與惡心、嘔吐、注射部位局部反應和低血糖有關；L-多巴胺與心得安聯(lián)合使用也可能引起低血糖。運動試驗沒有副作用，但它的陽性預測價值可能低于其它試驗方法，許多治療中心仍然在使用這種試驗方法來初步篩查GH缺乏?？傊?，每一治療中心都應通過有限數(shù)量的試驗獲取經(jīng)驗。
診斷GHD的界值理想地應依據(jù)于大樣本正常身高的對照人群，但遺憾的是，這樣的數(shù)據(jù)幾乎不存在。另外，因為對GH分泌的刺激效力也不同，也應確定每一種試驗的界值水平。GHRH-精氨酸聯(lián)合試驗清楚地說明了這些問題，與常規(guī)刺激試驗(<10 ug/L)相比,這種方法的GHD界值水平很高(<20ug/L)。在對正常兒童刺激試驗的研究中，很多兒童的GH峰水平與診斷GHD使用的界值相一致。還有，確定界值必須重實效，依據(jù)于一定試驗在評價矮身高兒童中的經(jīng)驗。某些GH缺乏的矮身高兒童同時有其它垂體激素的不足或MR掃描中下丘腦-垂體軸的其它異常（例如垂體前葉發(fā)育不全，柄異常和/或垂體后葉異位），這些兒童的GH峰水平有助于確立診斷GHD的界值。
GH刺激試驗的一個主要問題是缺乏估價試驗的“金標準”，因此難以確定敏感性和特異性。如上所述，可以使用垂體功能減退兒童的GH水平，但這樣的標準可能是太嚴格了，例如在頭部放射后GHD在發(fā)展的兒童，因此存在假陽性的重要問題，即GH試驗確定一名兒童為GHD，而事實上并不是GHD。反過來，GHD兒童的GH水平在界值之上-即假陰性則是很少出現(xiàn)，這種情況難以鑒別。
最初GH試驗表現(xiàn)為GHD，而再試驗時表現(xiàn)正常GH水平的兒童頻繁出現(xiàn)，完全證實了上述問題的發(fā)生率。為了減少假陽性的出現(xiàn)，在臨床上已經(jīng)使用了進行第二次試驗來證實第一次試驗中的GHD的方法。在某些治療中心，在同一天中完成兩次試驗，相互之間間隔時間很短；而也有一些中心相隔幾天進行試驗，以防止第一次試驗后的不應期對第二次試驗GH峰的抑制。某些中心僅有很短的或沒有基線取樣期，而在有些中心該期為2小時。尚無比較不同的診斷過程的試驗數(shù)據(jù)。
此外，GH試驗的可重復性低。在一項可樂寧試驗的可重復性研究中，以第一和第二次試驗之間的相關系數(shù)來定義重復性，當比較精氨酸和ITT時重復性最高。在所有試驗中GH峰有寬大的變異，可能由不同的BMI及其它因素引起。在正常兒童，青春期前GH分泌增長，青春期顯著增長。性類固醇（雌性激素或可芳香化為雌性激素的睪酮）引起GH分泌的擴大產(chǎn)生了確定GHD試驗中特殊問題：青春期前少年的GH峰水平低于相應年齡的青春期少年。這就是“引動”方法的基礎。
盡管所有的GH刺激試驗存在缺點，甚至導致了該試驗并非必需的提議，及美國和其它國家兒科內(nèi)分泌醫(yī)生對其價值的不確定性，但我們認為GH刺激試驗是評價矮身高兒童必要的一部分。然而，僅GH峰本身不是GH治療結果的有力預測因子。
3.3.2. 引動
這種方法依據(jù)于性類固醇對GH釋放有正向影響的事實。青春期是正常兒童GH分泌最多的時期，因此，在GH試驗前使兒童暴露于高劑量性類固醇數(shù)日（引動）來模擬青春期狀態(tài)，提供GH最佳分泌的條件，減少假陽性的機會。現(xiàn)已提出了許多的引動方案，但尚無性能比較的數(shù)據(jù)。所有方法都根據(jù)高濃度雌性激素的生成，因此在男性使用雄性激素時，應當是可芳香化的。有些單位不主張引動，而是提出建立在內(nèi)源性影響下的兒童的GH峰水平。但是，無疑性類固醇引動最佳化了GH峰水平，不采用引動的這些單位可能會使生長結束時再次試驗時出現(xiàn)較高比例的GH水平正常的兒童。
3.3.3. 界值
雖然我們認為GH峰水平的界值完全是武斷的，但在建立這樣的界值時我們需要考慮許多的因素：GH刺激類型，GH測定方法，年齡，BMI，營養(yǎng)狀態(tài)背景和性類固醇的引動。不管這些變量如何，在過去的幾十年中普遍使用20 mU/L的界值水平，相當于10ug/L,在多克隆抗-GH抗體測定GH中使用國際標準80/505校準；或由兒童期至青春期初期相當于6.7ug/L，使用另一個國際GH標準(IS 98/574)校準。最近的一項國際合作的共識聲明建議，應當以國際標準98/574的ug/L報告GH濃度。成年期嚴重GHD定義為GH峰水平<9 mU/L(相當于3ug/L，使用多克隆抗-GH抗體測定以國際標準98/574校準)。因為在青春期后期和二十幾歲時GH分泌水平較高，所以轉換期的界值為5ug/L。
3.3.4. 分泌特征
在睡眠開始的3-4小時，或夜間12小時期間，或24小時的GH縱向檢測可以評價GH的自然分泌。每20-30分鐘采取血樣或由泵以20-30分的間隔連續(xù)取樣。除了測量一段時間的GH分泌外，根據(jù)縱向監(jiān)測也可評價其它特征。根據(jù)脈沖的頻率和幅度，平均基線（低谷）值，低谷持續(xù)時間和GH分泌的無規(guī)度（近似熵），可以確定GH分泌的脈動性質(zhì)。青春期前兒童的24小時平均GH濃度與身高SDS相關。
一項正常生長兒童的24小時GH分泌研究報告，95%的兒童整合的GH濃度>6.4 mU/L。在其它研究中，正常身高和矮身高兒童（包括GHD兒童）24小時GH分泌的重疊較大。關于24小時GH分泌的可重復性的報告結果不一致，可能是鑒別出了在刺激試驗中有正常GH峰而內(nèi)源性分泌低的兒童，也可能是刺激試驗中有低GH峰而內(nèi)源性GH分泌正常的兒童。關于何時評價內(nèi)源性GH分泌無一致意見，可遵照地方慣例。
3.3.5. 依賴于GH的生長因子
血漿IGF-I和IGFBP-3依賴于GH的分泌與作用，在某些研究中與自然GH分泌相關，而在另一些研究中的相關較低。IGF-I與刺激試驗后的GH峰之間的相關也相對較低。測量這些因子的優(yōu)點是僅需要一個樣本，但是測量GH的局限性也同樣適合于IGF-I軸：必須有穩(wěn)健的標準化數(shù)據(jù)，測定方法需要依據(jù)可比參考制劑適當校準，測定水平受到年齡、青春期發(fā)身等級和營養(yǎng)狀態(tài)（BMI）的影響。目前，商用IGF-I免疫測定方法存在較大的可變性。
血清IGF-I的測量已被列為篩查生長疾病的檢驗內(nèi)容，但有人認為這樣做是錯誤的，因為IGF-I測量不完全滿足篩查檢驗的標準，單獨的數(shù)值不能清楚地描述GH-IGF-I軸的整體狀況。此外，約25-50%的ISS兒童的IGF-I小于-2 SDS。
這些檢驗的性能通常根據(jù)不可靠的GH峰水平的GHD定義來估價。所以敏感性和特異性非常不同，所以個別單位使用這些檢驗的經(jīng)驗至關重要并不令人奇怪。IGF-I是軸內(nèi)最為依賴于GH的參數(shù)，因此是更可取的檢驗，其測定重復性中等良好，再現(xiàn)性好于GH刺激試驗。IGFBP-3的應用價值較低，但在很小年齡的兒童可能具有優(yōu)點，因為在正常與GHD兒童之間的重疊低于IGF-I。其它IGF-I結合蛋白，例如ALS或IGFBP-2尚無確認的診斷GHD的作用。在有很低或不可檢測的IGF-I水平而僅中等矮身高的兒童，可能需要測量ALS以鑒別ALS缺失的兒童。
如果決定要評估GH-IGF-I軸，那么GH試驗聯(lián)合IGF-I測量可能是適合的，也可以與其它垂體激素的評價相結合，但只能在已知甲狀腺激素水平正常的情況下進行。
3.4．何時應進行垂體MR掃描？
與最近的提議不同，對于既無任何顱內(nèi)疾病癥狀也無中線缺陷的矮身高兒童，不應進行腦部MR掃描。但是，如果生長學評價和GH-IGF-I試驗顯示GHD診斷可能性時，才應當進行MR掃描以尋找可能與GHD有關的顱內(nèi)異常。應當通過中線的薄切片來掃描，以便清晰地顯現(xiàn)下丘腦-垂體解剖，垂體前葉大小，有/無/衰減的垂體柄，垂體后葉的亮點應當清晰。可能也需要評價結構，例如視神經(jīng)，胼胝體，透明中隔，以及至關重要的瘤的鑒別。只在單獨的垂體柄增粗時才能證實生殖瘤或組織細胞增多癥。
3.5. 兒科內(nèi)分泌醫(yī)生應如何評價GH敏感性？
如果IGF-I水平正常，就不需要分析GH的敏感性。如果IGF-I水平低(<-2 SDS)或很低(<-3 SDS)，刺激試驗中GH峰正常(>6.7ug/L，使用98/574標準)或高(例如>20ug/L (60 mU/L)或>13 ug/L (40 mU/L))，可以假定為一種形式的GH不敏感性。另一種方法是，在能很好順從治療的兒童，對適宜劑量的GH治療反應不良可認為是GH不敏感性的表現(xiàn)。
進一步分析的一種方法是測量血清GH結合蛋白以及IGFBP-3和ALS。GHR純合突變（典型的Laron綜合癥）的兒童有低的或不可檢測的GHBP濃度，以及很低水平的IGFBP-3和ALS。但是在GHR分子其它部分的純合突變和雜合突變的兒童，GHBP水平通常正常，IGFBP-3和ALS水平低或在正常范圍的下限。如果存在GHR缺失的充足證據(jù)那么就可進行GHR突變分析。更直接的評價GH敏感性的一種方法是IGF-I生成試驗（IGF-GT），在基線時和在GH注射4-8天后測量血清IGF-I和IGFBP-3?？梢允褂脝我粍┝?初始33ug/kg/d)或逐步增加的劑量方案，在基線時有滿意的營養(yǎng)狀態(tài)最為理想。當使用這個試驗評價ISS的GH敏感性時，僅少數(shù)兒童未能產(chǎn)生正常的IGF-I水平，大部分兒童生成了正常的IGFBP-3水平。在理論上，IGF-GT應當能夠區(qū)別GH受體或受體后疾病與GH分子無活性或GH啟動子位點無活性。但是因不存在良好的標準數(shù)據(jù)，難以對結果進行解釋。也要注意到這兩種疾病是非常罕見的，在STAT5B缺失、IGF-I缺失和IGF1R缺失的兒童，內(nèi)源性和刺激的GH水平不是一成不變的升高。由于這些建議，很少需要IGF-GT試驗。
對于IGF-I和IGFBP-3水平很低(至少 <-3 SDS)和刺激試驗中GH水平正常/高的兒童，進一步分析的另一種方法是先進行GHR缺失的DNA篩查。如果ALS水平也很低，那么進行ALS突變DNA篩查是更好的開始步驟。然而，DNA篩查是重大檢測，應當限制在臨床懷疑程度很高的極少數(shù)病人。如果血漿促乳素水平升高，特別是如果也存在免疫缺陷時，可懷疑STAT5B缺失。IGF-I濃度低 (或極高的IGF-I水平)而IGFBP-3水平正常與原發(fā)性IGF-I的缺陷相符，對有相對高水平的IGF-I的SGA出生兒童，可懷疑為IGF1R缺陷。
3.6. GH和IGF測定方法的性能和標準數(shù)據(jù)
為什么GH狀態(tài)評價引起那么多問題的原因之一是測定方法的性能。對于GH，有許多商用和單位內(nèi)部的測定方法，各有不同的特點。這些測定方法在不同程度上檢測了不同的GH亞型。某些測定方法僅檢測GH的22k異體，占垂體GH儲備的75%，但僅占循環(huán)系統(tǒng)中GH的45%。其它的測定方法檢測所有的GH亞型。這種狀況部分依賴于所使用的抗體類型，僅根據(jù)單克隆抗體的方法只可監(jiān)測一種亞型。此外，不同的單克隆和多克隆抗體對各種GH亞型有不同的親和力。
改善GH測定標準化的一個方面是使用國際參考制劑?，F(xiàn)有許多的國際參考制劑，包括IRP 66/217, 80/505, 88/624和最近的98/574，為純度在>95%的重組22kD人GH。每一種標準將 ug 轉換成 mU 的因子：66/217為–2.0，80/505為 2.6（依使用的測定方法），88/624及98/574為3.0。最近的共識專家組提倡使用最后一種校準物。應在國家水平上努力進行GH測定方法的標準化，現(xiàn)在已有幾個國家已經(jīng)完成這種標準化的工作。
也有許多IGF-I和IGFBP-3的測定方法。IGF-I測定在技術上要求苛刻，在測定前必須將IGF-I與結合蛋白分離，在酸性緩沖液中溫孵，然后添加過量的IGF-II，使IGF結合蛋白飽和。然后的IGF-I測量需要與IGF-II無交叉反應的高度特異性抗體。IGFBP-3濃度的測量較簡單，其有利條件是IGFBP-3以mg/L的濃度循環(huán)，而IGF-I以ug/L濃度存在于循環(huán)系。在所有IGF-I測定方法中，也存在必須使用參考標準制劑的問題，要求使用通用的重組IGF-I制劑。對于大部分商用測定方法，IGF-I和IGFBP-3的參考標準范圍通常依據(jù)于年齡、性別制訂，某些也依據(jù)發(fā)身狀態(tài)。因為在青春發(fā)身期IGF-I水平迅速升高，所以，以發(fā)身狀態(tài)修正是很重要。但是制訂這些參考標準的樣本含量卻不總是足夠的，特別是小年齡的兒童。許多發(fā)表的參考標準并未考慮發(fā)身狀態(tài)。使用同代正常兒童的生長學和青春期發(fā)身狀態(tài)大數(shù)據(jù)組可以同時制訂多方面的參考標準范圍，將是非常有價值的。
3.7 需要進行遺傳學檢測的指標有哪些？
在2.4.1.段中，討論了ISS鑒別診斷中所包括的綜合癥。如果在身體檢查中看到了畸形特征，首先是要征求臨床遺傳學醫(yī)生的意見。某些兒科內(nèi)分泌單位是臨床遺傳學和兒科內(nèi)分泌學聯(lián)合的診所。根據(jù)詳盡病史和身體檢查，可以開始特定的遺傳學檢測，例如特納綜合癥、努南綜合癥、22q11綜合癥、SHOX、混合性性腺發(fā)育障礙癥(X/XY)，等。
對于無癥狀的矮身高女孩，如果常規(guī)實驗室篩查未發(fā)現(xiàn)異常，必須進行染色體分析。兒科內(nèi)分泌醫(yī)生都了解，某些特納綜合癥女孩的臨床異常非常少。對于無癥狀的矮身高男孩，有人提出也應進行染色體分析，以發(fā)現(xiàn)X/XY核型。但是，這樣的檢測效果與高成本之間是否相稱問題仍然不確定，可以只在有生殖器異常時再考慮這些檢測。
在所有未能發(fā)現(xiàn)病因的矮身高兒童都檢測SHOX也是有爭論的。曾有報告約2-5%的ISS兒童出現(xiàn)SHOX單倍體不足。除了矮身高以外，SHOX單倍體不足的臨床特征還有腕部變化和脛骨弓彎，雖然這些特征可能是輕微的。SHOX單倍體不足兒童的GH治療結果與特納綜合癥相似。對于哪些兒童應當進行SHOX檢測的確定，可使用最近報告的計分方法。
如2.4.5.3段所述，在某些罕見病例，可能懷疑GH-IGF-I軸的遺傳缺陷，因而應當在分析的基礎上進行針對性的遺傳學檢測。此外，曾有研究提示，3%的ISS個體可能攜帶NPR2突變，但尚未得到證實。
4. 結論：
ISS定義為未知病因的矮身高，可以再分類為家族性和非家族性矮身高。ISS是經(jīng)過排除后作出的診斷，但是與畸形綜合癥、骨骼發(fā)育不良、SGA、全身性以及內(nèi)分泌疾病的鑒別可能是困難的。正確的診斷評價包括詳盡的病史、身體檢查、實驗室篩選檢驗、骨齡的測定，GH缺乏和不敏感性的排除、以及對選擇的病例所進行的遺傳學檢驗。
【喜高科技】業(yè)內(nèi)骨齡評價專家、專業(yè)骨齡研究科技機構及骨齡軟件應用服務商！
熱門文章推薦