Paul B. Kaplowitz, MD, PhD*

*Chief of Endocrinology, Children’s National Medical Center; Professor of Pediatrics, George Washington University School of Medicine, Washington, DC.

目的：

在讀完這篇文章后，使讀者能夠：

1.確定青春期延遲男女孩的年齡。

2.討論體質性青春期體質性延遲表現(xiàn)和自然病史。

3.除男女體質性延遲外，青春期延遲病因鑒別診斷的比較。

4.識別青春期延遲的心理學后果。

5.描述青春期延遲男女孩的評價和治療。

摘要：

1.體質性青春期延遲是男孩最普遍的青春期延遲病因，但在女孩較少見。在大部分情況下，存在矮身高、生長速度正常，骨齡延遲2歲或以上。

2.在女孩，青春期延遲通常是由于與過瘦或原發(fā)性卵巢障礙有關的功能性促性腺激素缺乏，特別是由于特納綜合癥。

3.實驗室評價應當測量LH、FSH、睪酮或雌二醇，促性腺激素水平升高是原發(fā)性性腺功能障礙的可靠指征。甚至應用實驗室檢驗，體質性延遲與少見的單純性促性腺激素缺乏的鑒別診斷也是困難的。

4.青春期延遲男孩通常關心發(fā)育的缺乏和矮身高，也可能有較差的自尊。女孩也在一定程度上存在這些問題。

5.有力證據(jù)提示，男孩每月注射睪酮治療的短暫過程引起生長突增，以及身體的變化，對于最終身高無不利影響。

6.當前證據(jù)提示，青春期延遲女孩以口服或透皮吸收雌性激素治療具有同樣的有效性和安全性

Pediatrics in Review. 2010;31:189-195.

縮寫詞：

CDP: constitutional delayed puberty 體質性青春期延遲

FSH: follicle-stimulating hormone 促卵泡激素

GH: growth hormone 生長激素

GnRH: gonadotropin-releasing hormone 促性腺激素釋放激素

HPG: hypothalamic-pituitary-gonadal 下丘腦-垂體-性腺軸

IGD: isolated gonadotropin deficiency 單純性促性腺激素缺乏

IGF-1: insulin-like growth factor-1 胰島素樣生長因子-I

IM: intramuscular 肌內的

LH: luteinizing hormone 黃體生成素

T4: thyroxine 甲狀腺素

TSH: thyroid-stimulating hormone 促甲狀腺激素

前言

下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）的正常成熟表現(xiàn)為子宮內和出生后數(shù)月內一定時期的活動，特別是在男孩。然后在6月齡時HPG軸沉寂，直到青春期開始時重新開始活動。下丘腦脈沖式分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）,引起垂體脈沖式分泌促性腺激素-黃體生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）。LH的增長引發(fā)性類固醇激素生成；FSH的增長刺激輸精管的生長與成熟，以及精子的生成和刺激卵泡生成卵母細胞。但是，青春期開始時引發(fā)脈沖式GnRH分泌的腦內變化仍然了解甚少。

大部分男孩在10-13歲之間開始青春期身體變化，最初的變化是睪丸的增大，然后是陰毛和陰莖生長，再是身高生長速度高峰。大多數(shù)女孩在9-12歲之間青春期開始，最初，明顯的變化是乳房的增大，然后是身高生長速度高峰和初潮（平均年齡12.5歲）。男孩青春期延遲定義為14歲時才開始的青春期成熟障礙，約2.5%的健康男孩出現(xiàn)青春期延遲。在女孩，如果在13歲時未出現(xiàn)明顯的乳房發(fā)育證據(jù)，則認為是青春期延遲。陰毛和腋毛發(fā)育和腋味是由于腎上腺雄性激素的增長，與HPG軸活動無關。因此，在陰毛生長開始時，如果乳房未發(fā)育或是男孩陰莖和睪丸未生長，可能出現(xiàn)青春期延遲。

男孩的青春期延遲

當十幾歲男孩出現(xiàn)青春期發(fā)育延遲問題時，最可能的診斷是體質性青春期延遲（CDP）（表1）。在波士頓兒童醫(yī)院的232名青春期延遲兒童中，63%的為CDP。這樣的男孩一般健康但較矮（低于10th百分位數(shù)，并常常低于3rd百分位數(shù)），陰莖長度正常（伸展后通常6~7cm），睪丸長度2.5cm或以下（或＜4ml)（表2）。某些青春期延遲男孩出現(xiàn)初期的睪丸增大，但在早期增大和睪酮生成增加效應（陰莖增大、陰毛進一步增長和生長突增）之間持續(xù)較長時間（1~2年）。大部分這樣的男孩身材苗條或身高別體重正常，但有CDP的男孩超重，一般并不矮。

生長圖表評價通常表現(xiàn)為多年線性生長稍低，但與第三百分位數(shù)平行。男孩由于青春期生長突增延遲，常常在13歲以后進一步落后。骨齡延遲2歲以上，通常與身高年齡的對應要好于生活年齡。

青春期延遲有重要的遺傳成分，53名CDP兒童的家系分析發(fā)現(xiàn)，最普遍的遺傳形式為常染色體顯性，有或無不完全外顯率。根據(jù)這個作者的經驗，約2/3的病人的父親或母親，或兄弟姐妹有青春期延遲病史。對于母親，普遍14歲后初潮；對于父親，生長突增開始年齡晚于同伴（例如15~16歲，而一般成熟男孩在13~14歲）。許多父親回憶，中學畢業(yè)后身高繼續(xù)生長。CDP男孩自然生長史為生長突增有時出現(xiàn)于15~17歲之間，因為有較長的生長期，延遲的生長突增常常導致成年身高在正常范圍的下半部分。

單純促性腺激素缺乏（Isolated gonadotropin deficiency，IGD）是相對少見的先天性疾病，由完全或部分GnRH缺乏所引起，導致LH和FSH分泌的減少或缺乏。在某些病例，難以將IGD與CDP相區(qū)分，雖然在17歲仍未開始時，很少可能為CDP。診斷的一個線索是，由于出生前和出生后4個月內睪酮生成濃度很低，許多受累男孩病例有小陰莖（長度≤5cm）。睪丸通常小，而且難以觸診。另一條線索是，某些這種疾病的男孩有Kallmann綜合癥，IGD伴隨以嗅覺減退或嗅覺缺失。因此，臨床醫(yī)生應當詢問男孩的識別食物味道的能力。最普遍的遺傳缺陷是KAL1基因突變或缺失，該基因編碼神經元遷移中發(fā)揮重要作用的蛋白anosmin-1，這種蛋白的缺乏將阻止GnRH和嗅覺神經元的遷移。由于KAL1的突變，Kallmann綜合癥是性聯(lián)(X-連鎖)的，母親家族的男性親屬有時出現(xiàn)相同疾病家族史。

由于原發(fā)性性腺功能障礙而青春期延遲（也稱為高促性腺激素性腺功能減退）的男孩不多見（在波士頓系列僅7%），一般根據(jù)病史和身體檢查結果而懷疑該種疾病。因惡性腫瘤睪丸放射線照射，雙側隱睪癥后睪丸扭轉而外科手術，或是腮腺炎性睪丸炎，可提示該疾病診斷。在身體檢查中，睪丸異常小或觸摸不到。如果睪丸不能觸診并無病史，則提示了性腺功能障礙的特定病因，應當考慮睪丸逸失(vanishing testes syndrome)綜合癥。這樣的男孩有正常外生殖器（提示出生前睪酮生成正常），后來出現(xiàn)睪丸萎縮或未知病因的損害。促性腺激素升高證實原發(fā)性性腺功能障礙。

Klinefelter綜合癥（47,XXY核型或XY/XXY鑲嵌性）是性腺功能障礙相對普遍的病因（發(fā)病率1/500至1/1000），但是極少出現(xiàn)單一青春期延遲。在通常年齡上陰莖增大，同時陰毛增多，但當相對于雄激素作用的程度，睪丸異乎尋常地小時（≤3.0cm或≤6ml），則可能為該種疾病。由于額外X染色體而輸精管萎縮癥導致不良生長，在睪酮生成開始增長后變的更加明顯。受累男孩通常高身高，可能有不同的行為問題和學習困難。

女孩的青春期延遲

女孩CDP不像男孩那樣普遍（在波士頓系列中74名女孩，30%）。但是，父母至少1人有青春期延遲家族史的13~15歲健康女孩應當考慮CDP診斷（表1）。在青春期延遲女孩，功能性促性腺激素缺乏診斷較為普遍，并因各種原因而非常瘦。如果存在不合理的懼怕變胖而熱量攝入不良時，臨床醫(yī)生應當診斷為神經性厭食。過多運動而無足夠熱量攝入來維持體重的女孩也存在青春期延遲的風險，或青春期進展緩慢，初潮延遲。與這種情況密切相關的三種體育運動是競技游泳、芭蕾舞和體操。團體項目和賽跑項目少見體重下降的運動過度，可能是因為大部分運動（游泳除外）都有訓練強度不大的調整期。青春期和初潮延遲的可能解釋為體脂減少引起瘦素濃度的下降和可逆的促性腺激素缺乏，這也可解釋由于慢性疾病而非常體瘦的女孩。這些女孩的問題之一是長期低水平的雌性激素可能損害骨增長，導致較低的骨量峰，增加骨折的風險。

女性由于Kallmann綜合癥而單純促性腺激素缺乏并不多見，可能是因為KAL1基因缺失，最常見的是性聯(lián)（X-連鎖）。

在74名青春期延遲女孩中，發(fā)現(xiàn)26%的女孩為原發(fā)性卵巢功能衰竭（高促性腺激素性腺功能減退）。對青春期延遲的很矮女孩，總應考慮特納綜合癥的診斷。這種疾病的發(fā)生率約為1/2500，大都在嬰兒期（由于先天性淋巴水腫或主動脈縮窄），或在兒童期，根據(jù)矮身高和身體特征,例如蹼狀頸（40%出現(xiàn)）、高顎穹、肘外翻和第四短掌骨而診斷。在十幾歲才診斷出這種疾病的女孩通常有較少的身體表現(xiàn)，更可能存在染色體鑲嵌性(45,X/46,XX),而不是更為多見的45,X核型。由于性腺發(fā)育不全，雌性激素較低或缺乏，但因腎上腺雄性激素分泌未受累，通常出現(xiàn)陰毛發(fā)育。少見的原發(fā)性卵巢功能衰竭病因是卵巢的自體免疫遭到破壞，如果存在其它自體免疫疾病，例如1型糖尿病，或是多種自體免疫內分泌疾病綜合癥（也可能包括甲狀腺功能減退）、阿狄森疾病和甲狀旁腺功能減退，那么更可能是原發(fā)性卵巢功能衰竭。作為各種惡性腫瘤治療的一部分，進行全身放射性照射或化療時也存在卵巢功能衰竭的高風險。

影響兩性別的疾病

功能性促性腺激素缺乏常常是由于慢性疾病所引起，但在幾乎所有的病例，都是在很小年齡上被診斷。最普遍的病因是鐮狀細胞病、慢性腎衰竭、克羅恩病、囊性纖維化病、乳糜瀉、風濕性關節(jié)炎和嚴重哮喘。在這些情況下，體重增長不良是貢獻因素，增強體重的治療策略可能引起青春期的進展。

長期原發(fā)性甲狀腺功能減退是青春期延遲的罕見病因，病人主要表現(xiàn)其它的征兆和癥狀，例如甲狀腺腫、生長緩慢、疲倦和不耐冷。

青春期延遲很少是垂體功能減退的表現(xiàn)，因為生長激素缺乏一般為先天性的，并導致嚴重的矮身高，促使很早就進行了內分泌學評價。但是，在極少病例，青春期延遲可能是顱咽管瘤或其它垂體或下丘腦病變引起的獲得性垂體功能減退的表現(xiàn)。這種情況普遍見于有日益嚴重的頭痛以及尿崩癥史的病人。垂體腺瘤是青春期延遲（男孩更多見）或女孩繼發(fā)性閉經的罕見病因，最多見的是分泌促乳素的瘤，常常出現(xiàn)乳溢而不是男子乳腺發(fā)育。50%以上的病例出現(xiàn)頭痛。

診斷評價

未診斷出慢性疾病的健康兒童，青春期延遲不是重要的問題，最好是進行有限度的檢查，而不是開列出許多診斷價值有限的試驗。關鍵的試驗為LH和FSH測定，以及男孩測定總（非自由的）睪酮、女孩測定雌二醇（非總雌性激素）。青春期延遲男孩通常睪酮濃度低于40ng/dL (1.4 nmol/L)。睪酮數(shù)值>50ng/dL(1.7 nmol/L)說明青春期在進行之中，不久將陰莖增大和生長突增。女孩LH數(shù)值>0.3 mIU/mL (0.3IU/L)和雌性激素>20 pg/mL(73.4pmol/L)通常提示青春期的開始。原發(fā)性性腺功能障礙的兒童，由于性腺類固醇正常增長障礙引起抑制素對HPG軸的負反饋，在10~12歲時LH和FSH顯著升高。如果LH和FSH水平不升高，那么兒童有CDP或永久性或功能性促性腺激素缺乏。雖然濃度很低的LH和FSH(< 0.3 mIU/L，或0.3 IU/L)提示了促性腺激素缺乏，但CDP和IGD的基礎LH和FSH水平存在較大程度的重疊。醫(yī)生有時測量GnRH刺激試驗后的LH和FSH，雖然IGD的LH和FSH峰值一般顯著較低，但IGD和CDP所達到的數(shù)值也存在重疊。也有人使用男孩注射絨毛膜促性腺激素（對睪丸有LH樣作用）3天后，測量睪酮濃度的方法，CDP男孩所達到的濃度高于IGD男孩，也有一定程度的重疊。

對于LH和FSH濃度升高的女孩，需要進行核型檢查以排除特納綜合癥，除非有另外的解釋，例如卵巢放射線照射史。核型檢查可在首次內分泌會診時進行。對于LH和FSH濃度升高以及異常小睪丸的男孩，如果存在與Klinefelter綜合癥相一致的臨床表現(xiàn)時，應當安排進行核型檢查。如果卵巢衰竭為特發(fā)性的，則應當考慮自體免疫病因，但抗卵巢抗體不是檢測該疾病的可靠方法。

對于有CDP病史而無甲狀腺腫的健康兒童，一般無需進行甲狀腺試驗（例如，自由甲狀腺素T4和促甲狀腺激素TSH）。如果身高矮小嚴重，則要考慮垂體功能減退，測量胰島素樣生長因子-I（IGF-I），如果以骨齡調整的IGF-I濃度很低時，可能有助于診斷。此外，自由T4濃度可能是低的，同時TSH濃度未升高。

對矮身高的青春期延遲兒童，通常拍攝手腕X線片來測定骨齡，因為如前面所提到的，CDP兒童骨齡至少延遲2歲。在這種情況下，內分泌醫(yī)生可應用骨齡預測成年身高，即使兒童身高低于3rd百分位數(shù)時，預測的成年身高也可能在較低的正常范圍內，使兒童及其父母放心。除了醫(yī)生發(fā)現(xiàn)垂體功能減退的證據(jù)，即很低的IGF-I濃度、刺激試驗后的低GH數(shù)值、低自由T4濃度或尿崩癥之外，沒有必要進行頭部CT和磁共振成像。

初級保健醫(yī)生最適合于鑒別青春期延遲的兒童，可以進行合理的基本試驗：測量LH和FSH、睪酮或雌二醇，以及骨齡，這些是內分泌醫(yī)生所需要的。在基本評價之后，下一步再轉診至內分泌醫(yī)生。

青春期延遲的心理學結果

在晚熟的14~16歲男孩，常常存在身體怎么矮于或發(fā)育晚于同伴的問題，并且也報告有取笑和低自尊的問題。許多男孩知道并不存在基礎疾?。ㄌ貏e是有晚生長家族史時），但仍然急于開始生長。對于參加成隊運動的男孩出現(xiàn)這種問題的比例最高，這樣的運動中身體矮和肌肉不強健是重要的缺點。雖然許多這樣的男孩在繼續(xù)參加，但也有一些男孩放棄，感到在社會活動中的孤立。學習退步、離開學校是偶然出現(xiàn)的問題。一項43名未治療的CDP男孩，并在21歲時進行評價的研究發(fā)現(xiàn)，其中25人認為生長延遲影響了他們的學習、工作或社交活動，其中20人寧愿治療以加快他們的生長突增。青春期延遲女孩的心理問題較男孩少，雖然某些報告認為是不同的，因為在13~14歲仍未身體發(fā)育，而大部分同伴已經達到初潮。一項對15名未治療CDP女孩追蹤至19歲的研究發(fā)現(xiàn)，自然病人組和對照組的自尊心、婚姻或職業(yè)之間無差異，但80%的病人認為生長延遲已經影響了學習、工作或社交活動。

處理

男孩14歲和女孩13歲無顯著青春期身體變化而轉診看內分泌醫(yī)生是適當?shù)模驗榧词箾]有基礎疾病，也通?？梢蕴峁┯行?、安全和便宜的治療。對于明顯延遲而在身體檢查中最終表現(xiàn)出青春期進展真實證據(jù)的男女孩，沒有必要轉診。

對于急于開始生長和發(fā)育，不再等待1~2年而自發(fā)開始的CDP男孩，如果睪酮數(shù)值仍然處于青春期前狀態(tài)或是處在青春期最初期的濃度(<50ng/dL，或1.7 nmol/L)，可以提供短期的睪酮治療；約80%的治療男孩同意這種治療。幾項研究證明，14歲以上年齡男孩的治療未影響根據(jù)骨齡預測的成年身高。因為對肝臟的毒性很少而使用口服睪酮。最簡單和安全的治療形式是每月的睪酮油劑（例如，庚酸睪酮），在幾個星期中緩慢吸收。雖然已經報告了許多劑量方案，但我采用肌肉注射4個月100mg，通常在轉診醫(yī)生辦公室給藥，取得了極好的效果。在最后一次注射后進行評價時，身高平均增長3.8cm，相當于這樣年齡男孩前1年的生長速度，體重增加4.4kg。雖然睪丸體積的變化很小，但陰莖長度和陰毛也增加了。

注射治療停止，并且在4~5個月后重新檢查時，線性生長繼續(xù)，但最重要的變化是睪丸大小的增加。因為這種變化依賴于促性腺激素分泌的增長，所以這就證實了內源性青春期在進行，無需再進行治療。圖示說明了一名CDP男孩短期治療前后的生長。點線為不治療情況下的可能生長形式，最終身高相同，但當以睪酮治療時顯著提前達到成年身高。

雖然很少男孩抱怨注射的疼痛，但低劑量口服雄性激素也是對14歲男孩或12 ~歲至13~歲男孩生長和青春期有緩慢作用的選項。選用藥為合成類固醇-氧氫龍(2.5mg/天)，自從1970s以來就已經對有無青春期延遲的矮身高男孩使用這種藥物，并有長期的安全記錄。在8~12個月后，可停止治療，內源性青春期開始。

對于永久性性腺功能減退（由于原發(fā)性性腺功能衰竭或促性腺激素缺乏）的男孩，肌內注射睪酮是最初的治療選擇，通常以50mg/月的較低劑量，每6個月增加50%，直到完全的200mg/2~4周的成年替代劑量。也可以采用每天替換藥貼，通過透皮吸收的睪酮處理?，F(xiàn)有兩種劑量的藥貼（2.5mg和5mg），但劑量不能象肌肉注射那樣逐漸增加。然而，許多男孩抱怨使用藥貼皮膚發(fā)癢，有些人喜歡每月注射，主要是因無需每天換藥貼。另外一個治療選項是睪酮凝膠，廣泛應用于性腺功能減退的成年人，但如同藥貼一樣，對于兒童劑量不友好。

圖示. 一名體質性青春期延遲男孩的生長圖表評價.

圖示表明在生長范圍的低端生長，在正常青春期開始時的減慢，

而在4個月睪酮注射治療后急劇生長突增。

虛線為如未接受睪酮時可能的生長軌跡，達到的成年身高相同。

雖然有注射用緩釋雌二醇，但大部分青春期延遲并需要雌性激素治療女孩以最低劑量的口服雌性激素，共軛雌性激素0.3mg/天或微粉化雌二醇0.5mg/天開始治療。對于體質性或功能性促性腺激素缺乏女孩，雖然象男孩一樣，報告女孩短期性類固醇激素治療結果的研究較少，但治療4~6個月是合理的，然后停止治療，以確定停止治療后青春期發(fā)育是否有進展。

對于特納綜合癥和其它性腺功能減退的永久性病因女孩，雌性激素的劑量每6~12月增長2倍，直到1.25mg的共軛雌性激素或2mg雌二醇的劑量。當陰道流血或12~24個月雌性激素治療后無陰道流血時，建議增加口服甲孕酮（5mg,每月10天）建立規(guī)律的月經，數(shù)月之后，大部分病人均能成功。另外一個較簡單的方法是轉用口服避孕藥，雖然即使最低的雌性激素制劑也含有高于引起乳房和子宮發(fā)育劑量的雌性激素。

在最近幾年，透皮吸收雌性激素治療的應用逐漸增加，因為雌性激素藥貼比口服雌性激素更具生理性，而且透皮吸收的雌性激素并不經過肝臟。誘發(fā)青春期的初始劑量范圍在0.025~0.05mg，每周兩次。最近，對接受GH治療的特納綜合癥女孩的一項研究，比較了三種劑量的口服和透皮吸收雌二醇，發(fā)現(xiàn)代謝效果幾乎相同，IGF-I濃度無差異，類似于絕經后婦女的早期研究。

測驗題：

與最可能的診斷相匹配的臨床情況

6. 13~歲女孩有繼發(fā)性閉經和BMI 13kg/m2

7. 14~歲女孩原發(fā)性閉經并是一名競技體操運動員

8. 15~歲高個男孩，有小睪丸，性發(fā)育評價陰毛發(fā)育分期V

9. 16~歲矮身高女孩，原發(fā)性閉經和蹼狀頸

10. 17歲男孩，有小睪丸和嗅覺喪失

A 體質性青春期延遲

B 功能性促性腺激素缺乏

C Kallman綜合癥.

D. Klinefelter綜合癥

E 特納綜合癥