David D. Martina  Jan M. Witd  Ze’ev Hochbergf  Lars Savendahlg  Rick R. van Rijne  Oliver Frickeb  Noel Cameroni  Janina Caliebea Thomas Hertelj  Daniela Kiepec Kerstin Albertsson-Wiklandh Hans Henrik Thodbergk Gerhard Bindera  Michael B. Rankea 

a Pediatric Endocrinology and Diabetology, University Children’s Hospital, Tübingen , b Children’s Hospital, University of Cologne, Cologne , and c Division of Pediatric Nephrology, University Children’s Hospital, Heidelberg , Germany; d Department of Pediatrics, Leiden University Medical Center, Leiden , and e Department of Radiology, Emma Children’s Hospital/Academic Medical Center Amsterdam, Amsterdam , The Netherlands; f Meyer Children’s Hospital, Rambam Medical Center, Haifa , Israel; g Pediatric Endocrinology Unit, Department of Women’s and Children’s Health, Karolinska Institutet, Stockholm , and h GP-GRC, Department of Pediatrics, Institute of Clinical Sciences, The Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, Gothenburg , Sweden; i Centre for Global Health and Human Development, Loughborough University, Loughborough , UK; j H.C. Andersen Children’s Hospital, Odense University Hospital, Odense , and k Visiana, Holte , Denmark.

摘要：如果對(duì)高身高兒童考慮限制身高的治療，在適當(dāng)病人的選擇、確定開始治療的適宜年齡、監(jiān)測(cè)治療過程、預(yù)估治療對(duì)成年身高的影響方面，骨齡具有非常重要的價(jià)值。在性早熟的初始診斷、開始治療時(shí)和此后治療過程中的定期監(jiān)測(cè)中骨齡有重要的用途。骨齡與身高一樣是先天性腎上腺增生長(zhǎng)期治療監(jiān)測(cè)的重要參數(shù)。對(duì)于骨發(fā)育不良兒童，骨齡評(píng)價(jià)僅可用于少數(shù)病人，并要小心處理評(píng)價(jià)結(jié)果。但是，在許多骨疾病的診斷中，左手腕X線片有重要作用。根據(jù)兒童的身高和骨齡，可評(píng)價(jià)骨的礦化和骨長(zhǎng)度、寬度和皮質(zhì)骨厚度，特別是在青春期前后。并不推薦根據(jù)X線片評(píng)價(jià)骨成熟度僅為移民局或刑事法庭推測(cè)生活年齡。

（Horm Res Paediatr 2011;76:10–16.）

關(guān)鍵詞：骨成熟度，骨齡，生長(zhǎng)，生長(zhǎng)激素缺乏，家族性矮身高，特發(fā)性矮身高，小于孕齡兒，特納綜合癥

前言

本綜述第1部分討論了下述問題：可忽略拍攝手腕X線片評(píng)價(jià)骨成熟（也稱為骨成熟度或骨齡）所需要的輻射劑量，目前臨床常規(guī)使用的評(píng)價(jià)方法和骨齡在不同病因矮身高兒童中的應(yīng)用。第2部分討論骨齡在高身高、性早熟（precocious puberty, PP）、先天性腎上腺增生（congenital adrenal hyperplasia, CAH）、骨發(fā)育異常以及未知生活年齡兒童中的應(yīng)用，以及使用骨齡評(píng)價(jià)骨礦物質(zhì)密度的可能性和可能的長(zhǎng)期趨勢(shì)。

高身高

在某些國(guó)家，極端高身高兒童可使用性類固醇加速骺或生長(zhǎng)板的融合,限制成年身高的治療。作為估價(jià)剩余的生長(zhǎng)潛力的骨成熟度評(píng)價(jià)在高身高臨床和研究中具有非常重要的作用：

⑴ 選擇適合治療的病人

⑵ 確定開始治療的適當(dāng)時(shí)機(jī)

⑶ 監(jiān)測(cè)治療過程

⑷ 確定治療對(duì)成年身高的作用。

必須要考慮到骨成熟度與身高之間的關(guān)系：可預(yù)期高身高兒童的骨齡稍提前，與身高的提前相一致。

在高身高兒童使用的成年身高預(yù)測(cè)方法的比較中，Joss et al.推斷尚無最好或最準(zhǔn)確預(yù)測(cè)高身高兒童成年身高的方法：在不同骨齡上，TWII和B-P方法都傾向于高估成年身高，特別是對(duì)骨男齡12歲和女骨齡14歲以下兒童使用B-P法時(shí)。Binder et al.發(fā)現(xiàn)B-P法過高預(yù)測(cè)的成年身高分別為女0.14cm（±3.10）、男1.86cm（±4.37）。

在1950~1990年期間，根據(jù)骨齡預(yù)測(cè)成年身高的大部分追蹤研究發(fā)現(xiàn)，早期高劑量雌性激素（對(duì)女孩）或睪酮（對(duì)男孩）治療降低了2~10cm的成年身高。在一項(xiàng)荷蘭高身高女孩的大樣本回顧研究中，預(yù)測(cè)成年身高在181cm以上，每天以0.5, 0.25,和0.1mg乙炔雌二醇治療分別使總平均成年身高降低5.9cm（0.2）、5.3cm(0.1),和4.4cm(0.2)。組1（n=263）治療2.02(0.03)年, 組2(n = 178)治療1.85(0.04)年,組3(n = 98)治療1.63(0.05)年。當(dāng)以相對(duì)治療期表示時(shí)，成年身高分別下降3.0(0.1),3.1(0.1),和2.9(0.2)cm/年。所有治療女孩每天以一次劑量的乙炔雌二醇治療，同時(shí)在每月的前10天給以孕激素。如此20個(gè)月的每天0.1mg乙炔雌二醇足以降低成年身高。本文建議在骨齡12歲左右開始治療，對(duì)于很高的女孩要較早開始治療以達(dá)到相應(yīng)的效果。

在一項(xiàng)澳大利亞的研究中，使用G-P骨齡的B-P法預(yù)測(cè)成年身高，平均低估了未治療組的成年身高1.86cm (±0.18)，而治療組成年身高比治療前預(yù)測(cè)身高低2.13cm（±0.2）。多變量回歸表明，治療前骨成熟度有力地預(yù)測(cè)了結(jié)果。為了消除身高預(yù)測(cè)模型的偏差，根據(jù)預(yù)測(cè)成年身高的配對(duì)分析有108對(duì)治療與未治療的配對(duì)，確定了成年身高降低2.4cm的治療效果(95% CI –3.2~1.8)，治療前的骨齡再次有力預(yù)測(cè)了治療結(jié)果。如果在女孩骨齡10歲時(shí)治療，成年身高可降低6cm，開始治療時(shí)骨齡每大1歲，成年身高降低效果減少1cm。

在圖賓根的回顧性研究中，每天服用7.5mg的共軛雌性激素（加每月10天的5mg去氫孕酮），與未治療女孩相比，平均修正的身高降低效果為3.6cm(范圍: 11.9~–3.3cm)。在男孩，每2周肌肉注射500mg庚酸睪酮，平均修正的身高降低效果為4.4cm(范圍: 14.2~–5.2cm)。當(dāng)在較小的年齡和骨齡開始治療時(shí)，治療更加有效，在女孩骨齡13.5歲和男孩骨齡14.5歲時(shí)開始，效果僅為1cm。這一研究結(jié)果與Drop等的研究相一致，在骨齡14歲以上開始治療的男孩，他們竟然發(fā)現(xiàn)了高于預(yù)測(cè)成年身高的負(fù)效果。對(duì)于何時(shí)停止治療，尚無共識(shí)：雖然Bramswig et al.倡議并堅(jiān)持僅持續(xù)6個(gè)月的治療；但其它人建議在手腕骨骺完全閉合前不要停止治療，以防止相當(dāng)大的治療后的生長(zhǎng)；也有人僅根據(jù)生長(zhǎng)速度確定停止治療。最近，來自澳大利亞和荷蘭的報(bào)告指出，青春期以雌性激素治療與生育問題的發(fā)生率有關(guān)，進(jìn)一步阻止了雌性激素在這種適應(yīng)癥中的使用。在男子，雄性激素治療高身高似乎不影響生育或精子質(zhì)量，但血清睪酮水平下降。

總之，青少年的降低生長(zhǎng)治療的需求有限，而且已經(jīng)報(bào)告了長(zhǎng)期不利作用，因此一般不建議這樣的治療。但是，兒科內(nèi)分泌醫(yī)生常常遇到要求降低成年身高的病人，可能仍然要考慮這樣的治療，或是對(duì)于極端病例采用外科骨骺過早融合術(shù)的治療方法。在輔助決策過程中骨齡的評(píng)價(jià)具有重要的作用。

青春期失調(diào)

青春期延遲兒童的骨成熟度也明顯延遲，以及在性早熟兒童骨齡顯著提前，顯而易見地說明了性類固醇在骨成熟中的基本作用。性類固醇的影響超過了所有的其它作用，因而在青春期，骨成熟失去了與兒童生活年齡之間的關(guān)系，而與青春期發(fā)身等級(jí)相關(guān)。所以，女孩骨齡12歲與13歲之間的形態(tài)學(xué)差異遠(yuǎn)大于骨齡6歲與7歲之間。因?yàn)榇菩约に鼐哂写龠M(jìn)男女兒童骺板成熟和閉合的作用，所以可以使用芳香化酶抑制劑減慢骨的成熟。在GnRH依賴性PP，例如睪丸中毒（familial male limited PP；家族性限于男性PP）或波伊茨-耶格綜合征（Peutz-Jeghers syndrome），已經(jīng)證明了其應(yīng)用價(jià)值。對(duì)青春期延遲、特發(fā)性矮身高、生長(zhǎng)激素缺乏男孩使用芳香化酶抑制劑的隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照研究也證明了預(yù)測(cè)成年身高的增加，但在這些疾病以及所有其它兒科適應(yīng)癥的應(yīng)用為標(biāo)示外使用，是實(shí)驗(yàn)性的。需要進(jìn)一步的研究來確定芳香化酶抑制劑是否能夠改善某些矮身高兒童所達(dá)到的成年身高，在治療決定和監(jiān)測(cè)中骨齡具有何作用。

性早熟

PP普遍定義為男9歲、女8歲前青春期開始，通常再分類為中樞性(促性腺激素依賴性)和外周性（非促性腺激素依賴性，假性-）PP。雖然女孩乳房和男孩生殖器開始發(fā)育早是PP的基本標(biāo)準(zhǔn)，但是也存在其它一些臨床特征，例如生長(zhǎng)速度增加、骨成熟增加和子宮生長(zhǎng)。根據(jù)身體檢查、生長(zhǎng)分析、骨齡評(píng)價(jià)、子宮超聲檢查和激素檢驗(yàn)診斷PP及其亞類。

在PP時(shí)，因過早暴露于性激素而加速骨成熟，所以骨齡評(píng)價(jià)是所有青春期征兆過早出現(xiàn)兒童初步檢查的一部分。PP迅速進(jìn)展也包括了骨的快速成熟（> 2 SD），而青春期變異體（腎上腺功能早現(xiàn)，或乳房早發(fā)育）骨齡僅在生活年齡之上1~2 SD。早期診斷的中樞性PP，也可能僅有輕微的發(fā)展。

在某些兒童，中樞性PP的發(fā)展可能不再持續(xù)，或者非常緩慢，骨生長(zhǎng)和成熟速度接近正常，預(yù)測(cè)的成年身高得以維持。因此，可能需要重復(fù)骨齡監(jiān)測(cè)，而不是立即開始治療，在某些情況下足以使醫(yī)生確定不必要進(jìn)行治療。在6歲以上診斷為中樞性PP的女孩，治療后的骨齡加速和骨骺過早融合要降低成年身高的潛力。

停止GnRH治療中樞性PP的適當(dāng)時(shí)間也與骨齡有關(guān)。已經(jīng)證明，如果在骨齡12~12.5歲時(shí)停止GnRHa治療，中樞性PP兒童的剩余生長(zhǎng)潛力最佳。因此，在治療中必須要評(píng)價(jià)骨齡，因?yàn)檫_(dá)到12歲骨齡的生活年齡可能不同，以及治療后身高的增長(zhǎng)依賴于開始治療時(shí)的年齡：僅那些診斷為中樞性PP、在6歲以前治療并在骨齡12歲停止治療的女孩達(dá)到了治療中預(yù)測(cè)的成年身高和靶身高。在實(shí)踐中，停止GnRH激動(dòng)劑治療通常個(gè)體化確定，要與病人同伴的青春期發(fā)育和家族病史相一致-如果要達(dá)到最大化的成年身高就要有少許的延遲。

性類固醇對(duì)短骨的影響大于長(zhǎng)骨或腕骨。Vejvoda和Grant發(fā)現(xiàn)，9名PP病人的短骨齡提前快于腕骨。最近，使用Martin et al.的圖賓根組群樣本的研究提供了支持證據(jù)，并證明，治療中腕骨對(duì)GnRH激動(dòng)劑幾乎不發(fā)生反應(yīng)，因此而趕上短骨（對(duì)治療反應(yīng)骨成熟度沒有或很少增加）。這意味著，對(duì)于青春期失調(diào)病人診斷或治療監(jiān)測(cè)腕骨的用途不如短骨。與對(duì)腕骨的生長(zhǎng)影響相比，雌性激素對(duì)生長(zhǎng)板有更強(qiáng)、更快的影響。

在中樞性PP，減慢骨成熟貢獻(xiàn)于成年身高的改善。因?yàn)榍啻浩诘耐庠谡髡?，例如乳房發(fā)育或睪丸與陰莖的增大，并不完全的消退，所以骨齡是重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。治療過程中快速的骨成熟提示應(yīng)重復(fù)估價(jià)順從性。

最廣泛使用的成年身高預(yù)測(cè)方法為Bayley-Pinneau和Tanner-Whitehouse法，這些方法仍然未在PP兒童得到確認(rèn)。在未治療和治療女孩高估成年身高4~13cm。在治療的女孩，因?yàn)楣浅墒於认陆担A(yù)測(cè)身高的增加貫穿治療期。因此，只要認(rèn)識(shí)到在臨床實(shí)踐中的局限性，骨齡就是診斷和監(jiān)測(cè)PP兒童的有用的方法。

先天性腎上腺增生

CAH是一種常染色體隱性代謝疾病。在大部分情況下，雄性激素生成過多引起不同程度的男性化和PP（假性）。在另外一種很少見的CAH，性固醇生成減少或不能生成；在這些實(shí)體中，骨成熟度延遲?，F(xiàn)已經(jīng)完全確立，腎上腺雄性激素通過局部芳香化作用為雌性激素，使CAH兒童骨發(fā)育迅速成熟，而且對(duì)手腕短骨（指骨和掌骨）的影響最大，對(duì)腕骨的影響居中，對(duì)長(zhǎng)骨（橈尺骨）的影響最小。

如果不治療，男性化CAH病人的雄性激素過多生成將引起生長(zhǎng)和骨成熟加速。骨成熟的形式表現(xiàn)為指骨相對(duì)提前于腕骨。在未治療的CAH，兒童期初期和中期表現(xiàn)出高身高，但是由于骨骺過早閉合，導(dǎo)致大部分病人的成年矮身高。然而，有趣地看到，未治療的男性化CAH在生命的前2年內(nèi)并未出現(xiàn)骨成熟加速。

達(dá)到正常的成年身高是治療CAH的主要目的之一。給病人提供充分的糖皮質(zhì)激素，如果必要，也要給以鹽皮質(zhì)激素，來抑制ACTH調(diào)節(jié)的雄性激素生成過多，通過定期測(cè)量主要的診斷激素和代謝物、身高、體重和骨齡進(jìn)行監(jiān)測(cè)。確定劑量是否正確是一種特殊的挑戰(zhàn)，因?yàn)榧词固瞧べ|(zhì)激素稍過劑量也會(huì)抑制生長(zhǎng)和骨成熟。一項(xiàng)對(duì)1977~1997年18項(xiàng)研究的meta-分析發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素治療后的平均成年身高為-1.37 SDS，低于預(yù)期的成年身高平均數(shù)。

因此，在診斷和評(píng)價(jià)疑似CAH、以及CAH兒童的治療監(jiān)測(cè)中，骨齡的評(píng)價(jià)有重要作用。為最優(yōu)控制，應(yīng)當(dāng)每3個(gè)月測(cè)量一次身高和體重，至少每年測(cè)量一次骨齡。

骨發(fā)育異常

骨發(fā)育異常是一組主要影響骨骼的異類疾病，估價(jià)總發(fā)生率為1/4000-5000，幾乎都導(dǎo)致中等或嚴(yán)重矮身高，通常表現(xiàn)為不成比例。最常見的疾病是軟骨發(fā)育不全（1/25000），平均成年身高在男131cm和女124cm左右。只能在少數(shù)幾種疾病能夠測(cè)定骨發(fā)育異常兒童的骨齡，而且對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果要謹(jǐn)慎處理。另一方面，手腕X線片是骨調(diào)查的一部分，是許多骨疾病的診斷中的基本檢查內(nèi)容。重要的是，要注意骨發(fā)育異常的診斷可能是很困難的-很多情況下仍然不可能-通常需要兒科醫(yī)生、臨床遺傳學(xué)醫(yī)生和兒科放射學(xué)醫(yī)生的密切協(xié)作。如最近的綜述所指出，對(duì)所有不成比例矮身高病人都要進(jìn)行全面的放射學(xué)骨檢查。

骨齡與骨礦物質(zhì)含量和密度的評(píng)價(jià)

目前已經(jīng)完全了解，兒童骨密度測(cè)定必須使用Z分值來代替T分值。Z分值的問題存在于這樣的事實(shí)之中：是與一組相同生活年齡的病人兒童相比較，這些兒童不一定反映了個(gè)體的身高或成熟度。雖然尚無依據(jù)骨齡的骨礦物質(zhì)密度的參考值，但在骨密度測(cè)定中使用骨齡是有意義的。為了防止解釋骨礦物質(zhì)含量或密度時(shí)的差錯(cuò)，需要考慮肌肉的數(shù)量和力量、以及身高和骨齡。

估價(jià)未知出生日期兒童的生活年齡

有時(shí)移民局或刑事法院要求兒科醫(yī)生估價(jià)兒童的生活年齡，而使兒科醫(yī)生處于一種尷尬的境地。自動(dòng)骨齡評(píng)價(jià)可實(shí)現(xiàn)骨齡評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)化，但并不能準(zhǔn)確解決檢測(cè)兒童非常復(fù)雜的社會(huì)經(jīng)濟(jì)、種族、遺傳和營(yíng)養(yǎng)背景的問題，所有這些因素都可能影響骨齡，尚無根據(jù)相應(yīng)人群的這些參數(shù)所提出的模型。在缺乏證據(jù)和影響骨齡評(píng)價(jià)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的情況下，為移民局或刑事法庭提供年齡推測(cè)無科學(xué)基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)這類問題。

骨齡與生長(zhǎng)和青春期發(fā)育的長(zhǎng)期趨勢(shì)

不同地區(qū)達(dá)到青春期重大事件年齡減小的長(zhǎng)期趨勢(shì)證據(jù)是非常不同的。在20th世紀(jì)，初潮年齡一致性提前，但有研究提示北歐人的年齡下降在減速，因此推斷已經(jīng)達(dá)到了最低的年齡。更詳細(xì)的青春期發(fā)育等級(jí)分析證明了很大的變異。來自美國(guó)國(guó)家研究以及地方兒科醫(yī)生的報(bào)告，青春期開始年齡下降，但青春期完成年齡未同樣下降。這意味著當(dāng)代的青春期過程的延長(zhǎng)，丹麥歷史上和當(dāng)代兒童組群縱斷觀察也觀察到了這樣的結(jié)果。而且，也觀察了當(dāng)代兒童身體大小的增加，但體重的增加不足以完全解釋這種趨勢(shì)。在社會(huì)進(jìn)步不明顯的人群，例如俄羅斯查帕葉斯克男孩，這樣的結(jié)果并不顯著。

那么，對(duì)骨齡的成熟速度有何影響呢？北京城區(qū)中國(guó)兒童表現(xiàn)出了提前的骨成熟度，與鄉(xiāng)村兒童相比，骨齡加速峰更明顯地早于TW3標(biāo)準(zhǔn)，之后2年達(dá)到成年?duì)顟B(tài)。北京兒童的成熟形式與日本東京兒童相似。在馬德拉生長(zhǎng)研究中也看到了類似的成熟度提前的趨勢(shì)，男孩橈骨、尺骨和短骨的成熟較早，男女孩骨成熟速度高峰年齡提前2歲。有趣的是，這種長(zhǎng)期趨勢(shì)僅在腕骨稍明顯。骨成熟度提前程度的部分變異可能要?dú)w因于骨齡的評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，在兩種方法的比較中，對(duì)同一X線片的評(píng)價(jià)TW3法骨齡較Fels法更提前，而較早的TW2法顯著低估了骨成熟度。

因此，存在有青春期發(fā)育以及青春期開始與速度改變的聯(lián)合證據(jù)。骨成熟也存在有長(zhǎng)期趨勢(shì)。當(dāng)代兒童身體大小的增加僅是一種相關(guān)的參數(shù)；尚不清楚，在世界上的富裕地區(qū)肥胖本身是否對(duì)青春期和骨成熟提前有直接影響。這種長(zhǎng)期趨勢(shì)的意義，以及觀察到的人群變化在疾病情況下的調(diào)整需要進(jìn)一步的研究。

結(jié)論

在該綜述的第2部分，我們討論了骨齡評(píng)價(jià)在高身高、PP和CAH的現(xiàn)代兒科處理中的作用，并討論了長(zhǎng)期趨勢(shì)。雖然這些疾病處理中普遍使用手動(dòng)骨齡評(píng)價(jià)，但最近的自動(dòng)方法促進(jìn)了該領(lǐng)域的進(jìn)步，有利于國(guó)際研究和標(biāo)準(zhǔn)化。