體質(zhì)性生長和青春期延遲男孩最終身高的預(yù)測因素
A. Albanese, MD. And R. Stanhope, MD, FRCP
From the Medical Unit, institute of Child Health, London, English
摘要：
在回顧性研究中包括了78名體質(zhì)性生長和青春期延遲男孩，分析第一次評價時是否能夠提供最終身高的預(yù)測因素。平均生活年齡14.3歲（12~18歲），所有受試者均在青春期前或青春期早期（睪丸體積4ml）。初始身高SDS分值-2.74（±0.71）；85%的病人的脊柱相對短于腿長（坐骨下）。平均生長速度4.8（±1.6）cm/yr，骨骺成熟延遲2.4（±1）歲。16名男孩以長效睪酮治療（50mg/月，3~4個月），6名使用氧雄龍（1.25mg/d，平均4個月），1名病人連續(xù)使用這兩種藥物。在最終身高時，58%的男孩未能達(dá)到充分的遺傳潛力，另外42%的病人中，僅0.7%的病人最終身高高于修正的父母身高中值。在達(dá)到最終身高時，身體體節(jié)的不成比例無顯著變化。回歸分析表明，最終身高的損害受到開始評價時站立身高和生長速度的負(fù)向影響，和體節(jié)比例度的正向影響，即身高越高的病人生長速度越快，短脊柱和長腿程度明顯的病人達(dá)到的最終身高更接近父母身高中值，而與骨骺延遲程度無關(guān)。青春期早期睪酮和氧雄龍的治療都未改變所達(dá)到的最終身高和身體比例。我們結(jié)論，青春期晚開始脊柱的生長似乎受到損害，因此影響所達(dá)到的最終身高。對身體不成比例程度不明顯的體質(zhì)性生長和青春期延遲病人應(yīng)當(dāng)尋找另外的診斷，在這些病人中，極端矮的、生長速度低的，或有不利的遺傳潛力的病人，可能需要有其它的治療方法。
縮寫詞：
CDGP 體質(zhì)性生長和青春期延遲；GH 生長激素；SDS 標(biāo)準(zhǔn)差分值；SH 坐高；SLL 坐骨下腿長
體質(zhì)性生長和青春期延遲主要影響男孩。臨床特征為，年齡身高相對較矮、青春期延遲，骨骺融合延遲。雖然某些作者發(fā)表了不同的數(shù)據(jù)，但一般認(rèn)為身高預(yù)后與遺傳潛力相適宜。根據(jù)臨床和人體測量學(xué)基礎(chǔ)做出假定診斷，但要由后來自發(fā)出現(xiàn)性發(fā)育，同時生長加速而證實。通常，甚至在保證有最終的正常身高和性發(fā)育情況下，由于矮身高或青春期延遲，病人仍然有心理應(yīng)激時，可提供治療。3~6個月的庚酸睪酮或低劑量的氧雄龍可加速青春期生長突增，而不改變最終身高。也可以使用生長激素來改善短期的生長速度，但考慮到成本，以及需要每天注射和對成年身高無作用，似乎沒有多大的益處。青春期嚴(yán)重延遲的一個普遍特征是達(dá)到最終身高時身體不成比例（上半身/坐骨下腿長）。
我們假設(shè)，CDGP可能是對最終身高有不同程度損害的異質(zhì)性疾病。本文中，我們的目的是鑒別最終身高的預(yù)測因素，來選擇需要進一步調(diào)查或獲益于其它治療的病人。
方法
我們分析了在我們診所追蹤到最終身高的78名CDGP男孩（表1）。當(dāng)生長速度不足2cm/yr、骨骺融合、第二性征達(dá)到成年時，確定為達(dá)到最終身高。我們的病人均無低出生體重、畸形綜合征、骨發(fā)育不良、慢性疾病或接受皮質(zhì)類固醇激素治療。根據(jù)13歲前無青春期征兆，骨齡延遲1.5歲的臨床表現(xiàn)診斷CDGP。當(dāng)CDGP與GH缺乏鑒別診斷有疑問時，在以性類固醇引動后進行垂體功能的藥物試驗，所有試驗病人均正常（對胰島素引起的血糖過低的GH反應(yīng)>20mU/L，相當(dāng)于10ng/ml）。當(dāng)上下體節(jié)之間的差值大于2SDS時，進行骨發(fā)育調(diào)查。16名男孩以長效睪酮治療（50mg/月，3~4個月），6名病人以氧雄龍治療（1.25mg/d。平均4個月），1名病人連續(xù)以上述兩種藥物治療。
使用標(biāo)準(zhǔn)的人體測量學(xué)方法、Tanner標(biāo)準(zhǔn)和Tanner和Whitehouse方法分別評價生長、青春期發(fā)育分級、骨齡和成年身高預(yù)測。坐骨下腿長（SLL）為站立身高減坐高（SH）。測量父母身高，并根據(jù)Tanner標(biāo)準(zhǔn)計算靶身高：（（父身高+母身高）+ 12.5）/2±8.5cm，預(yù)期95%的后代的最終身高在靶身高范圍之內(nèi)，正常分布于修正的父母身高中值左右。依據(jù)Marshall和Tanner人群標(biāo)準(zhǔn)，所有數(shù)據(jù)以SDS表示。因此，矮的病人的身高SDS為負(fù)值，高個病人身高SDS為正值。計算坐高減腿長SDS分值，正常兒童的該數(shù)值為0，短脊柱病人為負(fù)值，長脊柱病人為正值。不成比例分值≥±2表示為顯著不成比例。最終身高損害定義為修正的父母身高中值減病人最終身高（均以SDS表示）。
使用配對t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析。除了逐步多元回歸外，使用Peason相關(guān)確定最終身高與第一次評價時的站立身高、SH與SLL差值、生活年齡、生長速度和骨齡延遲之間的關(guān)系。因為上述劑量的睪酮和氧雄龍不影響最終身高，所以治療不作為進入回歸分析的變量。但是，使用Duncan方法的單變量方差分析來驗證治療和未治療病人最終身高與身體比例之間的差異。結(jié)果以平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示。
結(jié)果
初始身高SDS為-2.7±0.7（140.6±8.6cm），在最終身高時增加到-2.0±0.9（160.5±6.7cm）。最終身高顯著低于修正的父母身高中值（P<0.0001）或預(yù)測的成年身高（P<0.0001）。圖1 表示最終身高、父母身高中值和預(yù)測身高SDS的平均數(shù)±2SD。當(dāng)以遺傳靶身高代替父母身高中值時，58%的病人未完全達(dá)到遺傳潛力。在其余的42%的病人中，僅0.7%的病人最終身高高于父母身高中值靶身高（圖1）。SH與SLL之間存在顯著性差異，初始時P<0.0001，最終身高時P<0.0001。初次評價時，SH和SLL 之間平均SDS差值為-2.2±1.1（圖2），在最終身高時為-1.3±1.0（圖3）。在19名病人（24%），SH和SLL之間的差值＞－2SDS，在達(dá)到最終身高時其中的9名病人（47%）的顯著不成比例的分值仍然存在。此外，11名（14%）病人初始的不成比例分值在＜―1SDS，但在最終身高時下降到＜―2SDS。因此，在最終身高時，20名（26%）的病人為嚴(yán)重的類無睪體質(zhì)。所有病人都達(dá)到了完全的性成熟，睪丸體積≥15ml，說明了正常的促性腺激素分泌。初始生活年齡與身體不成比例的程度負(fù)相關(guān)（r=-0.6, P<0.0001）（圖2）。
我們使用多元回歸分析，來尋找預(yù)測身高損害的適當(dāng)因素。分析表明，在所包括的因素中只有站立身高、生長速度和體節(jié)不成比例程度（SH減SLL差值）與最終身高相關(guān)。因此，身高較高的、初始生長速度快的和身體嚴(yán)重不成比例的病人身高受到損害較少。分析中的其它變量為骨齡延遲（生活年齡減骨齡）和初次評價時的生活年齡。下列回歸方程描述了這些關(guān)系：
修正的父母身高SDS －最終身高SDS = ―0.39（初始身高SDS）―0.12（初始生長速度） + 0.22（初始SH SDS ― SLL SDS） + 1.26
（R=0.49，R2=0.24，調(diào)整的R2-0.21；F = 7.8，P = 0.0001）。
當(dāng)根據(jù)治療（氧雄龍，或睪酮，或氧雄龍和睪酮）與未治療進行分類分析時，年齡最大的是以睪酮進行治療的病人（P<0.05）。因此，因為年齡最大，身體不成比例也最更顯著（P<0.05），有相對較長的腿和較短的脊柱。但是在最終身高時，組間的身高損害和身體比例相似（差異無顯著性），僅4個治療選項組間的生活年齡存在顯著性差異（P<0.01），接受睪酮治療的病人年齡最大。
討論
我們的數(shù)據(jù)證實，CDGP是一種異質(zhì)性疾病，最終身高可能受到損害，在我們的研究中，58%的病人未能達(dá)到他們的遺傳靶身高，僅4%的病人的最終身高高于父母身高中值的百分位數(shù)。最終身高與骨齡延遲程度無相關(guān)，說明這種疾病病人最終身高的預(yù)測不可靠。初始站立身高和生長速度似乎比骨齡延遲更重要。因此，與父母身高相比極端矮的生長緩慢的病人，無論最終身高預(yù)后如何，都需要給以特別的關(guān)注。應(yīng)當(dāng)考慮其它治療方法，例如GH治療。
當(dāng)CDGP病人出現(xiàn)青春期生長突增時，突增持續(xù)時間、身高速度高峰以及總青春期身高增長減少，如果青春期的身高減少被青春期前身高增長的增加所補償，最終身高不會受到損害。但是，在青春期前后期或青春期的早期，身高的增長主要是下肢生長的結(jié)果，脊柱生長相對延遲于腿長。因此，如果青春期延遲，脊柱的生長更加受到損害，在青春期生長加速出現(xiàn)時已經(jīng)可見身體的不成比例，SH較短，SLL較長。我們的結(jié)果強調(diào)，相對于下肢來說，上體較短是CDGP最重要的指征。當(dāng)青春期嚴(yán)重延遲時，身體不成比例分值增加。在評價中要一直觀察它的存在，并可作為最終身高后果不良的指標(biāo)。對于14歲以上無相對較短SH的男孩，甚至在有所有其它CDGP臨床癥狀的情況下，可能意味著不同的診斷。最近的研究曾經(jīng)證明，在青春期生長突增中脊柱生長似乎不能補償以前的身高損失，在最終身高時大部分CDGP病人仍然存在類無睪病人的身體比例，最終身高低于修正的父母身高，短脊柱是部分的原因。在我們的研究中，也發(fā)現(xiàn)了大部分病人最終身高時的短脊柱，某些病人的不成比例分值大于－2SDS。這樣的脊柱生長障礙是造成最終身高低于父母身高中值百分位數(shù)的部分原因。因為在成年CDGP男子腰椎骨密度下降，所以如果青春期延遲，椎骨的礦化也可能受到損害。
在我們的研究中，未達(dá)到靶身高的58%的病人可能是CDGP的變異體，除此之外，對這些病人我們不能做出其它的解釋。這樣的病人可能是GH分泌藥物試驗未發(fā)現(xiàn)的GH缺乏，或是尚未分類的骨發(fā)育異常。我們也認(rèn)識到，我們研究的病人的最終身高普遍較低可能與人為選擇有一定的關(guān)系，這些病人是轉(zhuǎn)診到我們生長?？崎T診來的病人，可能只有那些極端矮的或生長潛力不良的病人才來到我們診所就診，我們又進一步選擇了身高受到更大損害的病人進行了長期的跟蹤。
由于心理原因而需要治療時，以睪酮酯或合成類固醇誘發(fā)青春生長突增，是治療CDGP男孩的傳統(tǒng)治療方法。因此治療開始于青春期后期，這時的生長加速已經(jīng)延遲了，所以影響了脊柱生長。這種治療方法不能改善最終身高，而只是加速了生長突增。在我們的研究中也是如此，治療未改善最終身高或身體比例，推測可能是因為開始治療時間太晚。因為脊柱生長減少與青春期延遲相關(guān)，所以在青春期前的年齡范圍內(nèi)（男孩11~12歲），以低劑量的氧雄龍治療生長延遲可能防止脊柱生長的減少，并因而改善最終身高。
我們結(jié)論為，SH矮于SLL是重要的CDGP早期指征，特別是在青春期嚴(yán)重延遲時，不存在或表現(xiàn)不明顯是最終身高不適當(dāng)?shù)闹刚?。在這些病人中，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)尋找其它的診斷。此外，達(dá)到最終身高最好的病人并未達(dá)到他們完全的遺傳潛力，主要是因為脊柱生長不充分。青春期晚開始似乎損害椎骨的礦化、脊柱的生長，也可能損害所達(dá)到的最終身高。因此，在青春期前的晚期，對生長延遲的治療可能是除心理應(yīng)激之外的其它原因而治療的有效方法。
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