Martha G. Eide*, Nina Oyen*, Rolv Skjarven*^#, Stein Tore Nilsen^##, Tor Bjerkedal** and Grethe S. Tell***

From thr *Section for Epidemiology and Medical Sciences, Department of Public Health and Primary Health Care, University of Bergen, Bergen, Norway; the *^#Medical Birth Registry of Norway, Louse of Registry Based Epidemiology, University of Bergen, Bergen, Norway; ^##Rogaland Central Hospital, Norway, and Section for Obstetrics and Gynecology, Department of Clinical Medicine, University of Bergen, Bergen, Norway; ***Division of military Research and Development, Joint Norwegian Medical Services, Oslo, Norway.

摘要

背景：出生身長(zhǎng)與出生體重與成年身高有關(guān)，并可能對(duì)成年身體大小有獨(dú)立性影響，但孕齡對(duì)這些關(guān)系的影響尚未得到充分評(píng)價(jià)。我們的目的是檢驗(yàn)孕齡、出生體重、身長(zhǎng)對(duì)成年（18歲）身高和體重的獨(dú)立貢獻(xiàn)。特別集中于足月出生的影響。

方法：在本文全國性的組群中，將挪威（1967-1979年）醫(yī)學(xué)出生注冊(cè)的348706名男性嬰兒檔案與挪威征兵服務(wù)（1984-1999）聯(lián)系起來，在94%的個(gè)體獲得了包括死亡、移居國外、傷殘的完全追蹤資料。我們使用標(biāo)準(zhǔn)差分值（Z分值）和年齡分層分析出生時(shí)的體重和身長(zhǎng)。

結(jié)果：出生身長(zhǎng)和成年身高的正相關(guān)高于出生體重與成年體重的相關(guān)（身高R²=7~9%，體重R²< 0.1%），孕齡39~41周出生的個(gè)體相關(guān)系數(shù)最高。早產(chǎn)兒出生身長(zhǎng)對(duì)成年身高的影響和出生體重對(duì)成年體重的影響顯著低于足月出生個(gè)體。出生身長(zhǎng)和出生體重各自獨(dú)立貢獻(xiàn)于成年身高和成年體重。在不同出生體重類別中，出生時(shí)體重較重、身長(zhǎng)較長(zhǎng)嬰兒的成年體重增長(zhǎng)最大。

結(jié)論：與出生體重相比，出生身長(zhǎng)可能是更好的預(yù)測(cè)成年身高和體重的因素，應(yīng)當(dāng)作為成年身高發(fā)病率和死亡率的可能風(fēng)險(xiǎn)因素。Epidemiology, 2005, 16:175-181.

尚不清楚子宮內(nèi)事件是否為成年身高提供了生物程序。關(guān)于成年身高的遺傳基礎(chǔ)了解甚少，基因、胎兒生長(zhǎng)和兒童期生長(zhǎng)環(huán)境對(duì)成年身高的相對(duì)貢獻(xiàn)也尚不了解。出生體重和出生身長(zhǎng)與成年身高相關(guān)。低出生體重出現(xiàn)健康問題的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括心血管疾病和糖尿病，這由胎兒期間生物程序的預(yù)先確定所導(dǎo)致。

普遍認(rèn)為，對(duì)于成年身高預(yù)測(cè)出生身長(zhǎng)比出生體重更重要。但是，尚不清楚出生身長(zhǎng)預(yù)測(cè)成年身高是否與孕齡無關(guān)。因?yàn)橐郧暗难芯繕颖拘《绠a(chǎn)嬰兒不多，所以也不能分析早產(chǎn)嬰兒的影響。

大部分以往的研究集中于小于孕齡兒或不同出生身長(zhǎng)、出生體重指數(shù)對(duì)成年身體大小的影響。但是，這些研究采用了綜合性指標(biāo)，沒有考慮最初注冊(cè)的出生身長(zhǎng)、出生體重和孕齡有充分變異的優(yōu)點(diǎn)。此外，對(duì)相互之間有高度相關(guān)的身高變量（例如人體測(cè)量的和孕齡的身高）采用了回歸模型或大類分層進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。因?yàn)槌錾鷷r(shí)身長(zhǎng)、體重、孕齡對(duì)成年身體大小有獨(dú)立的貢獻(xiàn)，所以常單獨(dú)使用，并用來確定之間的相互作用。在本全國性研究中，我們檢驗(yàn)了孕齡、出生時(shí)身長(zhǎng)和體重是18歲身高和體重預(yù)測(cè)因素的假設(shè)。特別是本文樣本很大，能夠研究早產(chǎn)的影響。我們將4個(gè)全國注冊(cè)數(shù)據(jù)庫結(jié)合在一起，以便能夠得到幾乎完全的跟蹤。

方法

    自1967年以來，挪威出生醫(yī)學(xué)注冊(cè)搜集了所有妊娠16周至出生的數(shù)據(jù)。助產(chǎn)士根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化方法記錄出生時(shí)體重、身長(zhǎng)、孕齡。由1967年~1979年，共注冊(cè)了393570名單胎活產(chǎn)男性嬰兒。通常情況下，挪威統(tǒng)計(jì)局登記的死亡登記都與出生檔案相連接。在本研究中，我們?cè)谂餐錾t(yī)學(xué)檔案、挪威統(tǒng)計(jì)局死亡檔案、國家醫(yī)療保險(xiǎn)局和挪威征兵服務(wù)數(shù)據(jù)庫相連接，1967-1979年出生組群跟蹤至1999年。

在393570名男性活產(chǎn)個(gè)體中，4833名（1.2%）在1歲前死亡；3550（0.9%）在1歲~征兵期間死亡；3788名（1.0%）移居國外。挪威要求男性在18歲時(shí)要在征兵局注冊(cè)，進(jìn)行身體和精神檢查。在本文所包括的出生組群中，包括有5692名（1.4%）至少有1種國際分類（第九版）的疾病，因慢性疾病或出生缺陷而失能。另外24355名（6.2%）在征兵前因各種原因（包括有外國公民身份）一直未出現(xiàn)。挪威征兵局檔案中1984年~1999年期間總計(jì)351352名（89.3%）男性進(jìn)行了征兵醫(yī)學(xué)檢查。

 由出生注冊(cè)檔案獲取出生體重、出生身長(zhǎng)、孕齡、母親年齡、產(chǎn)次、婚姻狀況數(shù)據(jù)，由征兵局獲得成年體重和身高數(shù)據(jù)。657名缺出生體重?cái)?shù)據(jù)（占出生總組群的0.17%），4801名無出生身長(zhǎng)數(shù)據(jù)（1.2%）。由末次月經(jīng)法估價(jià)孕齡，以妊娠周進(jìn)行分析。13544名（3.4%）無孕齡。在所有孕齡的分析中，排除了3194名（0.8%）孕齡出生體重Z分值在3 SDS之外的個(gè)體。471名無產(chǎn)次數(shù)據(jù)，547名母親無婚姻狀況數(shù)據(jù)，母親年齡數(shù)據(jù)完全。

分析限定為有體重和身高數(shù)據(jù)的征兵入伍者，排除了2646名男子。因此，用于分析的研究組群為348706名男性（占總出生組群的89%）。

本研究報(bào)請(qǐng)地方醫(yī)學(xué)研究倫理評(píng)審委員會(huì)，并經(jīng)挪威衛(wèi)生局和數(shù)據(jù)監(jiān)察局的批準(zhǔn)。

統(tǒng)計(jì)方法

出生身長(zhǎng)以cm分類，以孕齡和出生體重分層分析。出生體重分類為＜1000g, 1000~4999g（以250g，500g，和1000g類別），以及≥5000g，并以孕齡和身長(zhǎng)分層。我們定義孕齡小于37周為早產(chǎn)（26~33周很早產(chǎn)，34~36周中等早產(chǎn)），37~41周為足月，42~44周為過期產(chǎn)。

出生體重和身長(zhǎng)的分布近似鐘形，向孕齡減小的較低值偏斜（圖1）。因此，如果不以孕齡標(biāo)準(zhǔn)化，就不能比較出生身長(zhǎng)分布的差異。同樣，也要以孕齡來標(biāo)準(zhǔn)化出生體重。我們?cè)谠旋g內(nèi)，以Z分值[（觀察值－平均數(shù)）/標(biāo)準(zhǔn)差]標(biāo)準(zhǔn)化出生身長(zhǎng)和出生體重。對(duì)于孕齡39~41周出生者，進(jìn)一步在4類出生體重（＜3000g，3000~3499g，3500~3999g，≥4000g）內(nèi)進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化出生身長(zhǎng)，在5類出生身長(zhǎng)（≤48cm, 49cm, 50cm, 51cm, ≥52cm）類別內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化出生體重。

使用方差分析和線性回歸分析計(jì)算回歸系數(shù)。以R2定量出生身長(zhǎng)和出生體重所解釋的成年身高和體重的方差。

結(jié)果

表1為活產(chǎn)男性嬰兒的平均身長(zhǎng)、體重、孕齡和體重指數(shù)（體重kg/身高m², BMI）。嬰兒期死亡的平均出生體重比后來征兵入伍的嬰兒低1241g，而失能者的出生體重比征兵組平均數(shù)低186g。后來移居國外男孩比征兵組低68g，而難以尋找組與征兵組的出生體重?zé)o差異。

在總組群中，19975名（5.3%）早產(chǎn)。在早產(chǎn)組中，11.2%的在嬰兒期死亡，1.1%的在1歲后死亡，1.0%的后來移居國外，2.4%的失能（傷殘），5.6%難以尋找，78.7%在征兵前出現(xiàn)。在征兵者中，平均年齡18.7±0.7歲，平均身高179.9±6.5cm，平均體重72.3±11.4kg，平均體重指數(shù)22.3±3.1，共有15454名（4.5%）名早產(chǎn)。

表2為本研究中348706名男性以母親特征、孕齡、出生身長(zhǎng)和出生體重分類的平均成年身高和體重。

出生身長(zhǎng)和成年身高

    由出生身長(zhǎng)46cm開始，征兵時(shí)平均身高隨出生身長(zhǎng)的增加而增加（圖2A），出生身長(zhǎng)46cm以下時(shí)，與成年身高的相關(guān)較弱。因?yàn)槎躺黹L(zhǎng)主要出現(xiàn)在早產(chǎn)者（圖1A），所以我們?cè)u(píng)價(jià)了不同孕齡層內(nèi)出生身長(zhǎng)對(duì)成年身高的影響（圖2B，2C）。在每一層中，成年身高隨出生身長(zhǎng)的增加線性增長(zhǎng)。當(dāng)使用絕對(duì)出生身長(zhǎng)時(shí)（圖2B），26~36周孕齡出生嬰兒的成年身高高于37周和37周后出生的相同出生身長(zhǎng)的嬰兒。

當(dāng)將身長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)化為Z分值時(shí)，6條孕齡曲線移動(dòng)（圖2C）。孕齡37~38、39~41、42~44周曲線重疊（即遍布出生身長(zhǎng)Z分值的全范圍，足月和過期產(chǎn)嬰兒達(dá)到相似的成年身高）。孕齡26~29、30~33、34~36周的相對(duì)較矮的有類似于足月和過期產(chǎn)嬰兒的成年身高，而相對(duì)身長(zhǎng)較長(zhǎng)的嬰兒的成年身高矮于相同身長(zhǎng)的足月出生嬰兒。例如，在出生身長(zhǎng)+2 SDS時(shí)，孕齡30~33周的比足月出生嬰兒平均矮5cm。孕齡39~41周出生的嬰兒，出生身長(zhǎng)與成年身高之間的相關(guān)程度最高；

標(biāo)準(zhǔn)化的出生身長(zhǎng)對(duì)成年身高的回歸系數(shù)（β）為2.54（標(biāo)準(zhǔn)誤=0.01），當(dāng)出生身長(zhǎng)由－3 SDS至+3 SDS（即絕對(duì)值的45~57cm）時(shí)，成年身高的差值達(dá)到15.2cm。在早產(chǎn)嬰兒，出生身長(zhǎng)與成年身高之間的相關(guān)較弱，特別是出生身長(zhǎng)在平均數(shù)之上的嬰兒（相互作用，P<0.0005）。

為了檢驗(yàn)出生身長(zhǎng)對(duì)最終身高的影響是否與出生體重和孕齡無關(guān)，在出生體重4層次內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化出生身長(zhǎng)（圖3D）。我們限定在39~41周孕齡內(nèi)進(jìn)行分析。當(dāng)以出生體重分層時(shí)，出生身長(zhǎng)對(duì)成年身高的影響減小，如圖2C和2D之間的斜率變化所說明（β由每SD=2.54減小到1.86cm）。除了較高的相對(duì)身長(zhǎng)的正向影響外，體重較大嬰兒高于低體重嬰兒，例如，相對(duì)出生身長(zhǎng)相同時(shí)，相對(duì)出生身長(zhǎng)增加1SD（1.32cm）成年身高增加1.86cm，出生體重增加500g，成年身高約增加2cm。模型中增加母親年齡、產(chǎn)次和婚姻狀況時(shí)，并未改變出生身長(zhǎng)與成年身高之間的相關(guān)。圖2D中4層次的R²系數(shù)在7%至9%之間。也就是說，出生身長(zhǎng)解釋了成年身高7%至9%的變化。出生體重和身長(zhǎng)共同解釋了成年身高的變化的15%。

出生體重與成年體重

圖3A說明，出生體重與成年體重之間正相關(guān)，在體重2500g以上有清晰的線性相關(guān)，但體重更輕的嬰兒不存在相關(guān)。如同矮的嬰兒一樣，低體重嬰兒的妊娠期也短（圖1B）。在孕齡類別之內(nèi)，以出生體重和成年身高分層時(shí)，成年體重隨出生體重增加而線性增長(zhǎng)（圖3B，3C）。出生體重相同時(shí)，26~38周出生的嬰兒的成年體重大于39周及39周以上孕齡嬰兒的成年體重（圖3B）。但是，當(dāng)評(píng)價(jià)相對(duì)出生體重對(duì)成年體重的影響時(shí)，孕齡曲線移動(dòng)（圖3C）。對(duì)每一相對(duì)體重類內(nèi)，足月和過期產(chǎn)嬰兒達(dá)到了相同的成年體重。在出生體重Z分值的全部范圍之內(nèi)，早產(chǎn)嬰兒成年體重低于足月出生嬰兒。孕齡39~41周嬰兒的出生體重對(duì)成年體重的回歸系數(shù)（β）最高（1.42，SE=0.03）。

當(dāng)孕齡39~41周出生嬰兒以5個(gè)出生身長(zhǎng)分類時(shí)（圖3D），出生身長(zhǎng)較長(zhǎng)嬰兒的出生體重對(duì)成年體重的影響大于出生身長(zhǎng)較矮者。身長(zhǎng)≥52cm、51cm、50cm、49cm和≤48cm嬰兒的回歸系數(shù)分別為1.89（SE=0.04）、1.15（0.06）、1.03（0.06）、0.84（0.09）和0.80（0.11）。對(duì)于身長(zhǎng)≤51cm的嬰兒，相對(duì)出生身長(zhǎng)增加1 SDS（326g）成年體重增加0.8~1.15kg。相對(duì)出生體重相同時(shí)，出生身長(zhǎng)增加2cm成年體重增加2~4kg。在身長(zhǎng)最長(zhǎng)的嬰兒（≥52cm），相對(duì)出生體重增加1 SDS，成年體重增加1.89kg（即－2.5 SDS至3 SDS范圍內(nèi)增加10.4kg）。

將≥52cm嬰兒的趨勢(shì)與≤51cm嬰兒的比較，可以發(fā)現(xiàn)出生體重和身長(zhǎng)對(duì)成年體重影響之間存在較強(qiáng)的相互作用（P<0.0001）。以母親年齡、產(chǎn)次和婚姻狀況調(diào)整，結(jié)果無變化。對(duì)于出生身長(zhǎng)≤51cm的嬰兒，出生體重可解釋不足0.1%的成年身高體重變化，而出生身長(zhǎng)最高的嬰兒解釋了2%的成年體重變化。出生身長(zhǎng)和體重共同解釋了4.6%的成年體重變化。

討論

出生身長(zhǎng)是成年身高和體重最重要的預(yù)測(cè)變量。在早產(chǎn)嬰兒中這種關(guān)系較弱，而早產(chǎn)本身則與成年期較輕體重相關(guān)。出生時(shí)身長(zhǎng)和體重都獨(dú)立貢獻(xiàn)于18歲時(shí)的最終身高和體重，身長(zhǎng)高和體重大嬰兒的成年體重大。

我們研究中孕齡依據(jù)于本人報(bào)告，使用末次月經(jīng)法測(cè)定。在我們研究的嬰兒出生時(shí)期，出生注冊(cè)還未記錄超聲測(cè)定日期，沒有準(zhǔn)確月經(jīng)日期的資料。孕齡30~33周、34~36周組出生體重分布右尾部的出生可能說明了低估孕齡的嬰兒（圖1B），估計(jì)在30~36周組中這種異常占15%，在39~41周組中占3%。在排除30~36周組的異常出生后，2分布的平均數(shù)和SD減小，對(duì)Z分值有輕微的影響。但是，并不改變圖3C中的模式，特別是并不改變?cè)绠a(chǎn)嬰兒達(dá)到的成年身高低于足月嬰兒的結(jié)果。除了排卵功能障礙外，卵泡時(shí)相的延長(zhǎng)僅可使孕齡估價(jià)增加數(shù)天，所以對(duì)我們結(jié)果的影響似乎可以忽略。

曾有研究認(rèn)為，出生時(shí)的身長(zhǎng)測(cè)量不如體重可靠。在我們的研究中，可能高估了死亡和失能個(gè)體的出生身長(zhǎng)，因?yàn)樵谶@些組中新生兒并發(fā)癥和畸形的比例較高。但對(duì)于健康新生兒，對(duì)于最終身高來說，可假設(shè)測(cè)量誤差是隨機(jī)的。對(duì)于出生身長(zhǎng)分析方法的挑戰(zhàn)是數(shù)值范圍窄于出生體重，70%的出生身長(zhǎng)在48~52cm之內(nèi)。因此，雖然出生身長(zhǎng)以cm記錄，但很可能是非連續(xù)的數(shù)值變量。

因?yàn)槌錾黹L(zhǎng)、出生體重和孕齡可能是高度相關(guān)的變量，所以我們選擇了以相對(duì)簡(jiǎn)單的分層分析而未使用回歸分析。而且也有提示，分層分析是評(píng)價(jià)變化影響和控制混淆的首選方法。以前的研究在評(píng)價(jià)出生身長(zhǎng)對(duì)成年身高的影響時(shí)，以孕齡和出生體重進(jìn)行了調(diào)整，這樣做，失去了檢驗(yàn)不同孕齡亞組內(nèi)出生大小與成年之間的關(guān)系是否不同的機(jī)會(huì)。這種標(biāo)準(zhǔn)化去除了孕齡分布差異所引起的對(duì)出生身長(zhǎng)和體重的影響。我們的研究證明，評(píng)價(jià)孕齡引起的影響依賴于分析方法。我們的分層，以及標(biāo)準(zhǔn)化的分析策略證實(shí)了出生體重和身長(zhǎng)對(duì)最終身高的獨(dú)立影響。

在該領(lǐng)域中，以前的大部分研究集中于不同出生身長(zhǎng)和體重，或小于孕齡兒對(duì)成年大小的影響。體重指數(shù)為相對(duì)于身長(zhǎng)的體重，但是在高而重與矮而輕者之間無區(qū)別。雖然這個(gè)指數(shù)可能是有價(jià)值的，但將其作為最終身高和體重的預(yù)測(cè)因素，可能丟失身長(zhǎng)和體重相對(duì)貢獻(xiàn)的重要信息。

根據(jù)以前的研究，出生身長(zhǎng)與最終身高高度相關(guān)，出生體重也與成年身高和體重相關(guān)。但是，以前的研究探索早產(chǎn)嬰兒的這些關(guān)系的能力有限。我們發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒的成年體重低于足月出生的嬰兒。

在Leger et al.的研究中，未發(fā)現(xiàn)孕齡是預(yù)測(cè)成年身高的因素，但是該研究?jī)H包括了足月受試者。與我們的研究一樣，Tuvemo et al.報(bào)告矮成年身高與孕齡矮身長(zhǎng)、孕齡低體重或孕齡不足32周的出生特征相關(guān)。對(duì)于早產(chǎn)嬰兒，達(dá)到的出生身長(zhǎng)和體重可能受到引起早產(chǎn)的妊娠并發(fā)癥的影響。較矮的身長(zhǎng)可能不是最終身高矮的固有預(yù)先趨勢(shì)的結(jié)果，而是由妊娠后果有關(guān)因素所致，包括母親疾?。ɡ缦日鬃影B，胎膜早破）。對(duì)于足月出生，分娩時(shí)成熟過程已經(jīng)達(dá)到終點(diǎn)，因?yàn)樵旋g對(duì)于最終身高的影響不大，所以最重要的預(yù)測(cè)因素是出生身長(zhǎng)。甚至在我們研究中，與足月出生相比，過期產(chǎn)嬰兒更長(zhǎng)的妊娠未進(jìn)一步增加成年身高的生長(zhǎng)潛力。

       出生時(shí)身長(zhǎng)和體重都獨(dú)自貢獻(xiàn)成年身高和成年體重。出生身長(zhǎng)和體重對(duì)成年身高的影響是加成的，提示出生身長(zhǎng)和出生體重通過不同的通道影響身高。對(duì)于成年體重，出生時(shí)身長(zhǎng)和體重的聯(lián)合影響主要是加成性的，但有較強(qiáng)相互作用的出生身長(zhǎng)較長(zhǎng)的嬰兒（≥52cm）除外。出生時(shí)身長(zhǎng)較長(zhǎng)、體重較大的嬰兒的成年體重最大，這與Rasmussen et al.和Johansson的結(jié)果相一致。對(duì)于這些大嬰兒，在子宮內(nèi)時(shí)生長(zhǎng)可能受到了刺激（例如，母親糖尿病或妊娠期體重增長(zhǎng)過多）。

       出生身長(zhǎng)和成年身高之間的相關(guān)系數(shù)比出生體重與成年體重之間的相關(guān)系數(shù)高許多。甚至在出生身長(zhǎng)解釋成年身高的R2相對(duì)較小時(shí)（7~9%），出生體重對(duì)成年體重的貢獻(xiàn)更?。?lt;0.1%）。更顯著的結(jié)果是，成年體重與出生身長(zhǎng)的相關(guān)系數(shù)高于與出身體重的相關(guān)，在足月出生，出生身長(zhǎng)增加2cm對(duì)成年身高和體重的影響大于出生體重增加500g。雖然關(guān)于出生身長(zhǎng)的研究不多，但Melve et al.發(fā)現(xiàn)，出生身長(zhǎng)是圍產(chǎn)期死亡率的預(yù)測(cè)因素，超過了出生體重的影響。低出生體重與冠心病、中風(fēng)和糖尿病的發(fā)生相關(guān)。成年矮身高與健康風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，特別是心血管疾病。因?yàn)槌錾黹L(zhǎng)預(yù)測(cè)成年身高，所以成年身高與疾病、基礎(chǔ)因素（例如，出生身長(zhǎng)、最終身高和成年疾病）相關(guān)是可能的。有研究報(bào)告身高遺傳在80%以上。但對(duì)于體重，似乎更大程度上受到環(huán)境因素影響，遺傳成分低于身高。因此，出生身長(zhǎng)可能是比出生體重更好的成年身高預(yù)測(cè)因素。

結(jié)論，我們的結(jié)果證實(shí)出生身長(zhǎng)是最終身高的預(yù)測(cè)因素，出生體重影響成年體重。在足月和過期產(chǎn)嬰兒，最終身高和體重與孕齡無關(guān)，可能是由于已經(jīng)完成了妊娠成熟過程。在早產(chǎn)嬰兒，出生身長(zhǎng)和體重與成年身高和體重正相關(guān)關(guān)系較弱，說明母親或妊娠相關(guān)因素影響了胎兒的生長(zhǎng)和分娩的開始。當(dāng)使用出生身長(zhǎng)和體重完全范圍時(shí)，出生身長(zhǎng)和出生體重對(duì)于成年身高和成年體重有獨(dú)立的貢獻(xiàn)。出生時(shí)又重又長(zhǎng)嬰兒的成年體重最大，其中某些可能是糖尿病或妊娠期體重增長(zhǎng)過多母親的嬰兒。