前言

    大部分在兒童期生長下降的兒童不能鑒別出特定病因，這種狀況稱為特發(fā)性矮身高或非-GH分泌不足矮身高。許多這樣兒童的身高僅稍低于正常值，但也有一些兒童的生長障礙類似于GH缺乏。許多這樣兒童的家庭尋找醫(yī)學(xué)干涉，常常使用GH治療。在勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會的調(diào)查中，94%的兒科內(nèi)分泌醫(yī)生建議對這種疾病的某些兒童以GH治療。因而，有大量的特發(fā)性矮身高兒童接受了GH治療。

    隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)GH治療加速短期的生長。此外，大部分非隨機(jī)化的長期研究提示，GH增加特發(fā)性矮身高兒童的成年身高，但這些研究都未應(yīng)用隨機(jī)化的雙盲安慰劑對照研究設(shè)計(jì)。其中只有1項(xiàng)研究結(jié)果來自13名女孩的隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)，符合實(shí)證醫(yī)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。最近的一項(xiàng)meta-分析研究包括了這項(xiàng)小樣本隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)和三項(xiàng)非隨機(jī)化、無治療對照的研究，報(bào)告了治療組(平均GH劑量 0.31 mg/kg/wk)與未治療對照組之間的成年身高相差5-6cm。

    因此，盡管缺乏確認(rèn)數(shù)據(jù)的情況下，許多特發(fā)性矮身高兒童仍然接受了GH治療。在1983年就預(yù)料到了這種情況，當(dāng)時(shí)的國際會議結(jié)論到“迫切需要治療實(shí)驗(yàn)，以確定生長激素對非生長激素缺乏矮身高兒童的作用”。在1987年，食品和藥物管理局內(nèi)分泌和代謝藥物顧問委員會呼吁類似的長期、完全對照的研究。為了響應(yīng)這種倡議，我們發(fā)起了該項(xiàng)以GH治療特發(fā)性矮身高的青春期前后兒童的隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照實(shí)驗(yàn)研究。

受試者和方法

受試者

    71名在1988年至1999年之間登記的病人，最初計(jì)劃的樣本大小為80名病人，考慮到受試者的丟失，可得到80%的幾率，檢測兩治療組之間成年身高3cm的差異。進(jìn)入研究的標(biāo)準(zhǔn)有：1）年齡男10-16歲，女9-15歲；2）男骨齡13歲以下，女骨齡11歲以下；3）男孩睪丸體積10ml或以下，女孩乳房發(fā)育在Tanner等級2或以下；4）明顯呈比例的矮身高；5）刺激試驗(yàn)GH峰大于7ug/l。顯著矮身高定義為，研究開始前12個(gè)月內(nèi)身高SDS或預(yù)測成年身高SDS等于或小于-2.5，1993年以前的受試者使用-2.25SDS界值點(diǎn)（身高或預(yù)測身高SDS在-2.25至-2.5之間的6名病人）。使用得出正常標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)相同的GH測試方法，刺激試驗(yàn)中的GH峰大于7ug/l的兒童為GH分泌充足的兒童。

    排除病人的標(biāo)準(zhǔn)：慢性疾病患者、已知遺傳綜合癥患者、曾經(jīng)接受GH、雌性激素或雄性激素治療的病人、或最近接受其它可能影響生長的，例如哌醋甲酯和類似的刺激性藥物的病人。但低出生體重不是排除指標(biāo)，有6名病人為小于孕齡兒(出生體重SDS < –2.0)，其父母身高中值在正常范圍之內(nèi)，除了一名受試者為雙卵雙生的低體重者外，都沒有低出生體重的明顯原因。另外，在治療的甲狀腺機(jī)能減退病人也未排除，有5名受試者甲狀腺功能有輕微異常（4名為中樞性甲狀腺機(jī)能減退，一名為原發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退），在研究之前已經(jīng)接受左旋甲狀腺素治療，這些病人的GH刺激試驗(yàn)均正常，包括那4名輕微中樞性甲狀腺機(jī)能減退病人。

    根據(jù)病史，GH治療組和安慰劑治療組病人母親的平均初潮年齡為12.8±1.7歲。GH治療組2名病人及安慰劑組的1名病人的父親有體質(zhì)性生長和青春期延遲史。

方案

    研究方案得到了國家兒童健康和人類發(fā)育研究所(NICHD)學(xué)術(shù)評論委員會的批準(zhǔn)。得到病人及其父母的知情同意。

    將受試者隨機(jī)分為GH治療組（0.22 mg/kg/wk）和安慰劑組，每周分3次注射。根據(jù)性別、和Bayley-Pinneau方法預(yù)測的成年身高，隨機(jī)分為6層次：男預(yù)測的成年身高小于158.5cm、158.5-166.0cm和160.0cm以上；女小于143.6cm，143.5-154.0cm和154cm以上。

    每6個(gè)月進(jìn)行下述評價(jià)：身高（10次測量的平均數(shù)）、Tanner發(fā)身等級、睪丸體積、骨齡，并采血樣測量血球計(jì)數(shù)、化學(xué)測定，胰島素、血紅蛋白A_1c和IGF-I。

    連續(xù)藥物治療直至生長速度下降到不足1.5cm/yr，說明接近成年身高。這時(shí)的骨齡男至少16歲，女15歲。在藥物研究完成后1年、或是較早停止治療的受試者接近成年身高時(shí)進(jìn)行最后一次評價(jià)。

    由1993年開始，每年召開一次數(shù)據(jù)和安全監(jiān)督委員會議進(jìn)行年度分析。在2000年，委員會建議停止研究，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，因?yàn)樽匀辉鲩L緩慢安慰劑對照組已無繼續(xù)的必要。

激素測量

    使用RIA方法測量胰島素（檢出限2.0 &micro;U/ml）和IGF-I濃度。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    安全性分析包括所有的接受藥物實(shí)驗(yàn)研究的病人（n=68）。修改的目的-治療效果分析包括64名接受藥物至少6個(gè)月的受試者。成年身高定義為身高速度小于1.5cm/yr后測量的身高。使用成年身高SDS的協(xié)方差分析(ANCOVA)進(jìn)行預(yù)定的基本效果分析，成年身高SDS包含了治療效果和基線預(yù)測成年身高SDS的影響。

    對以研究藥物治療至少6個(gè)月以上的并進(jìn)行成年身高測量的病人（n=33）進(jìn)行基本效果分析，其中包括了25名在身高速度下降到1.5cm/yr以下前接受研究藥物的病人，8名停止治療但返回測量了成年身高的病人。排除了3名接受研究藥物之前退出研究的病人、3名治療不足6個(gè)月的病人、在研究終止時(shí)仍然在生長的21名病人、10名追蹤丟失病人（6名經(jīng)多方努力無法聯(lián)系，4名拒絕返回）以及1名應(yīng)用研究組外醫(yī)生開具的公開標(biāo)記GH處方的病人。

    預(yù)測的二級效果分析包括：1）成年身高減基線預(yù)測的成年身高；2）使用ANCOVA，對接受研究藥物至少6個(gè)月的所有受試者最后一次測量身高SDS的目的-治療效果分析，使用治療（GH或安慰劑）和基線預(yù)測的成年身高SDS（62名病人）作為ANCOVA分析的自變量。

    使用在10-18歲（n=62）測量的身高數(shù)據(jù)擬合模型估價(jià)GH治療和安慰劑病人的平均成年身高。分別擬合兩治療組的生長形式：1）分類項(xiàng)為性別和年齡；2）連續(xù)項(xiàng)為基線身高SDS和基線預(yù)測身高SDS；3）相互作用項(xiàng)為基線年齡×治療、性別×年齡組、治療×年齡組。由18歲時(shí)最小二乘法平均身高SDS的差異估價(jià)治療對成年身高的影響。

    使用非參數(shù)（協(xié)方差隊(duì)列分析和Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗(yàn)）和參數(shù)（結(jié)合治療效果和基線預(yù)測的成年身高SDS的ANCOVA，以及ANOVA）方法也對所有71名隨機(jī)化病人最后身高SDS進(jìn)行目的-治療效果分析。

    為了確定預(yù)測變量是否可預(yù)測對GH反應(yīng)的大小，我們首次提出安慰劑治療病人的多元線性回歸模型，這個(gè)模型根據(jù)基線身高SDS、生活年齡減骨齡（n=10，因1名病人無骨齡，所以未包括）來預(yù)測成年身高SDS。然后我們使用該模型估價(jià)GH治療病人在未接受GH時(shí)應(yīng)當(dāng)達(dá)到的成年身高SDS。最后，提出估價(jià)GH治療病人實(shí)際達(dá)到的成年身高與同一病人未接受GH治療的預(yù)測成年身高之間的差值（n=20）。

    結(jié)果以平均數(shù)±SD表示，身高SDS依據(jù)國家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心(NCHS)數(shù)據(jù)計(jì)算，使用NCHS 18歲時(shí)的數(shù)據(jù)計(jì)算依性別調(diào)整的父母身高中值。

    使用Fisher精確檢驗(yàn)分析不利事件頻數(shù)。經(jīng)數(shù)據(jù)對數(shù)轉(zhuǎn)換后對IGF-I數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以t檢驗(yàn)完成IGF-I、胰島素、葡萄糖和血紅蛋白A_1C水平的組間比較。所有報(bào)告的P值為雙尾。

結(jié)果

有效性

    表1為病人基線特征。在68名接受GH治療的隨機(jī)化病人中，33名病人有成年身高指標(biāo)，平均治療年限4.4年。在成年身高測量時(shí)，或是包括無成年身高指標(biāo)病人最后一次觀察測量的分析時(shí)，治療組間的治療持續(xù)時(shí)間、生活年齡或骨齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

    在治療的最初2年, GH治療組的平均身高生長速度顯著高于安慰劑組(P < 0.01，圖1C)，因而與對照組比較，GH治療組病人身高SDS增加（圖1F），而骨齡的進(jìn)展相似（圖1I）。在有（圖1A,D,G）無(圖1B、E、H)成年身高指標(biāo)時(shí)也同樣觀察到類似的GH治療效果。在達(dá)到成年身高的受試者中，成年身高測量之前3-6年身高SDS增長，超過基線值（圖2A）。在成年身高測量前的3年中，GH和安慰劑治療組身高SDS基本保持穩(wěn)定，因此，兩治療組之間的差異、GH治療效果也變化很小(0.42–0.51 SDS)。在接受治療藥物至少6個(gè)月并無成年身高測量的受試者，平均治療3年后最后一次觀察的身高SDS也表現(xiàn)出了類似的0.55 SDS的GH治療效果（圖2B）。

（A、D、G為有成年身高的受試者；B、E、H為治療至少6個(gè)月而無成年身高的受試者；C、F、I為所有治療的受試者。方框內(nèi)病人例數(shù)(GH, GH組；P, 安慰劑組)。 *P < 0.05； **P < 0.01；***P < 0.001）

[方框內(nèi)為病人例數(shù)(GH, GH組；P, 安慰劑組)；

兩條曲線之間的數(shù)值為GH治療平均效果(GH組身高SDS減安慰劑組的增長平均數(shù))]

    一級效果分析（使用基線預(yù)測的身高SDS為協(xié)變量）說明，GH治療組達(dá)到的成年身高顯著高于安慰劑對照組(–1.81對–2.32 SDS；表2) 0.51 SDS（3.7 cm；P = 0.02; 95% CI= 0.10–0.92 SDS）。成年身高SDS、成年身高SDS減基線身高SDS、成年身高減基線預(yù)測成年身高、成年身高減父母身高中值SDS的二級效果分析也證明了類似的GH治療效果（表2)。當(dāng)?shù)谝患壭Ч治鼍窒抻谟姓３錾w重受試者時(shí)也可見類似的GH治療效果(0.49±0.20 SDS；n = 27；P = 0.02)。圖3中列出了個(gè)體的成年身高SDS、成年身高SDS減基線身高SDS、成年身高SDS減基線預(yù)測成年身高SDS。

    因?yàn)樵S多受試者缺成年身高，所以在治療至少6個(gè)月的受試者（n=62，平均治療持續(xù)時(shí)間3.8年）使用修改的目的-治療效果分析方法進(jìn)行分析。最后測量身高SDS的預(yù)定效果分析得出的結(jié)果與一級效果分析相似(0.52 SDS；3.8 cm；P = 0.001；95% CI = 0.22–0.82 SDS，表2)，18歲時(shí)身高SDS的重復(fù)測量模型得出的GH治療效果稍好(0.69 SDS；5.0 cm；P < 0.0001；95% CI = 0.43–0.94 SDS，表2)。

    對所有71名隨機(jī)化病人最后測量的身高SDS也進(jìn)行了目的-治療效果分析。通過協(xié)方差秩分析(P = 0.002)，Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗(yàn)(P = 0.002)，結(jié)合基線預(yù)測成年身高SDS影響的ANCOVA 分析（0.40±0.15 SDS；P = 0.011）和ANOVA分析(0.52±0.17 SDS；P = 0.003)，GH治療病人有顯著較高的最后身高SDS。

    使用下列多元回歸模型可最好低預(yù)測安慰劑治療病人的成年身高(r²= 0.83；P = 0.002，)：成年身高（AH） = 0.00722 + 0.878(BH) – 0.047 (BA – CA), 其中AH =成年身高SDS； BH = 基線身高SDS； BA =骨齡（歲）；CA = 生活年齡（歲）。

    下列回歸模型可最好地預(yù)測歸因于GH治療的成年身高增長(r² = 0.84; P < 0.0001)：AH – BPH = 1.311–0.305(BH-MPH) – 0.34(BA-CA) – 0.154(HV) – 0.00428(IGF-I), 其中BPH = 基線預(yù)測成年身高SDS；MPH =性別調(diào)整的父母身高中值SDS；HV = 治療前的身高速度（cm/yr）；IGF-I =基線IGF-I (ng/ml)。

    在具有模型所要求數(shù)據(jù)的21名病人，鑒別身高SDS增長在0.5以上病人的敏感性為100%、特異性100%。

安全性

    接受GH治療受試者的平均順從性為89%，接受安慰劑的為84%。也通過計(jì)算返回的空瓶監(jiān)督順從性。治療組間GH治療的不利事件發(fā)生率無顯著性差異。在每次調(diào)查回訪中，鑒別并跟蹤了11名病人（7名GH治療組，4名安慰劑組；P = 0.74）的輕微脊柱側(cè)凸。在兩名GH治療組病人和1名安慰劑組病人觀察到青春期男性乳腺發(fā)育(P = 1.00)。在治療期間病人均未出現(xiàn)良性顱內(nèi)高血壓、糖尿病或股骨骺滑脫。在GH治療19周后，診斷出1名病人IIIB期Hodgkin疾病，在進(jìn)入研究2個(gè)月前的胸部X線片已經(jīng)說明可能出現(xiàn)縱膈擴(kuò)展。此外，GH治療前一名男性患者睪丸異常小，出現(xiàn)輕微的高促性腺素性性腺功能減退。GH組和安慰劑組的男女病人的青春期開始與進(jìn)程相似。

    在治療6個(gè)月后，治療組注射GH后12、24、和36小時(shí)的血漿IGF-I變化顯著高于安慰劑組，在24小時(shí)時(shí)平均差值最大（335±121對271±147 ng/ml；P = 0.04），相應(yīng)的SDS為–0.1± 0.3和–1.2±0.3。在48小時(shí)時(shí)，組間IGF-I濃度差異無顯著性。與以前所報(bào)告的結(jié)果一樣，GH引起的IGF-I的適度增長與內(nèi)源性GH分泌暫時(shí)抑制有關(guān)。

    GH治療組和安慰劑治療組之間的空腹胰島素（圖4A）、葡萄糖（圖4B）和血紅蛋白A_1C濃度（注射后2-3天）（圖4C）差異無顯著性。治療6個(gè)月后，在注射后12、36和60小時(shí)測量空腹血漿葡萄糖以估價(jià)短暫影響。在12小時(shí)時(shí)，GH治療組葡萄糖顯著較高（95.3 ±6.8對88.2 ±8.3 mg/dl；P = 0.001），在36或60小時(shí)差異無顯著性。僅在12小時(shí)時(shí)測量了胰島素，組間無顯著性差異（13.5±6.5對12.1±9.4 &micro;U/ml；P = 0.50；正常范圍在2–20 &micro;U/ml）。在治療期間，5名受試者（4名GH治療組，1名安慰劑治療組）有一次血漿葡萄糖水平在110–125 mg/dl (6.1–6.9 mmol/l)，但在此前和以后的隨訪中所有受試者都低于110mg/dl(6.1 mmol/l)。

討論

    本文是唯一一項(xiàng)使用隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照設(shè)計(jì)對成年身高的研究，證明了對青春期特發(fā)性矮身高兒童的成年身高有陽性GH效果。這種設(shè)計(jì)最小化了全部研究過程中的偏差，防止了使用歷史對照或受試者自身基線預(yù)測身高作為研究比較而引起系統(tǒng)誤差的可能性，以及可能的安慰劑效應(yīng)對照。

    對于有成年身高的33名病人，GH治療病人成年身高比安慰劑組平均高3.7cm。但在研究停止后，許多病人無成年身高指標(biāo)，如果測量成年身高病人與未測量病人之間存在系統(tǒng)差異，那么這種局限性可能導(dǎo)致偏差。然而，就研究中的身高速度、身高SDS或骨齡來說，這種情況并不存在。而且，與最后身高SDS的四種目的-療效分析一樣，兩種修改的最后身高SDS和18歲時(shí)身高SDS的目的-療效分析得出了類似的GH治療效果(3.8 和5.0cm)。

    在研究開始時(shí)，我們考慮到GH不僅增加身高速度，而且也增加骨成熟速度的可能性。在這種情況下，GH治療兒童的身高SDS的增長將只暫時(shí)大于對照組，但因生長的較早終止而不能持續(xù)。如果事實(shí)如此，非成年身高SDS的目的-效果分析可能導(dǎo)致高估GH療效的結(jié)果。但是，本研究中使用的GH治療方案并未加速骨成熟度，而且相對于對照組來說，GH治療病人的身高SDS增長了2-3年，然后治療效果穩(wěn)定下來，但在接近常年身高時(shí)并未減少。這些與GH治療效果暫時(shí)增長然后下降相反的證據(jù)，消除了目的-效果分析中包括非成年身高SDS數(shù)據(jù)的主要問題。對于這種治療方案，不存在使用這樣的數(shù)據(jù)高估GH療效的基礎(chǔ)。

    在本研究開始以后，出現(xiàn)了關(guān)于GH劑量和使用頻率的新問題。對GH缺乏和非-GH缺乏矮身高兒童的研究報(bào)告，與每周3次處理相比每天注射的治療效果更好（1-4年后）。目前，通常是每天注射GH。在一項(xiàng)最近的橫斷研究中，接受0.37 mg/kg/wk GH劑量的特發(fā)性矮身高病人身高SDS的增長比接受0.24 mg/kg/wk的病人高27%（4年后）和42%（少數(shù)追蹤到成年身高的病人）。在其它一些情況下甚至使用了更高劑量(0.6–0.7 mg/kg/wk)的GH。但是，應(yīng)用這樣劑量的治療也增大了IGF-I超生理濃度、碳水化合物異常和出現(xiàn)肢端肥大特征的風(fēng)險(xiǎn)。相反，本研究使用的0.22-mg/kg/wk的劑量僅引起血清IGF-I的適度增長，對碳水化合物代謝有最小限度的影響。因此，就風(fēng)險(xiǎn)-益處和成本-有效性來說，最佳的GH劑量仍然不清楚。

    為了預(yù)測特發(fā)性矮身高病人身高的增長，本文提出了身高增長預(yù)測模型。該模型解釋了身高增長變異的84%，因GH治療而身高的增長與基線身高SDS減父母身高中值SDS的差值、基線IGF-I濃度、骨齡的延遲程度和治療前身高速度相關(guān)。這四個(gè)變量顯著貢獻(xiàn)于多變量模型，當(dāng)個(gè)別檢驗(yàn)每一個(gè)變量時(shí)，僅骨齡延遲與GH治療所致的身高增長顯著相關(guān)。該模型正確預(yù)測了所有高于或低于0.5 SDS的生長反應(yīng)的病人。但該模型尚需在獨(dú)立病人組進(jìn)一步確認(rèn)。

    以往大部分非隨機(jī)化的實(shí)驗(yàn)研究也提示了GH增加成年身高。最近，四項(xiàng)對照研究的meta-分析報(bào)告，治療組和對照組之間的成年身高相差5-6cm。本文的治療效果較小（3.7cm），可由本文隨機(jī)化的安慰劑-對照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、較低的平均GH劑量、較低的注射次數(shù)以及較大的開始治療年齡來解釋。

    本文未出現(xiàn)良性顱內(nèi)高血壓、股骨骺滑脫或2型糖尿病。本實(shí)驗(yàn)研究中，GH治療組的關(guān)節(jié)或髖部疼痛、脊柱側(cè)凸、中耳炎、男子乳腺發(fā)育、高血脂和甲狀腺機(jī)能減退的發(fā)生率與安慰劑組無顯著性差異，但本研究不足以估價(jià)這些非常見的不利事件發(fā)生率。

    這些觀察并不意味著應(yīng)常規(guī)使用GH治療矮身高兒童。輕微矮身高者似乎僅有輕微的或沒有心理學(xué)后果，通常無需藥物治療。對于類似于GH缺乏表型的更極端的矮身高，不利的心理學(xué)后果和治療的潛在影響存在更多的爭論。因此，本研究僅限于身高或預(yù)測身高低于-2.25 SDS（1.2百分位數(shù)）或1993年后的-2.5 SDS（0.6百分位數(shù)）的病人，而且所得到的身高增長的益處必須權(quán)衡不利事件、成本和GH注射的不適感。

    本研究在兩方面作出了獨(dú)特的貢獻(xiàn)。首先，通過隨機(jī)化、雙盲、安慰劑-對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)GH治療增加了青春期特發(fā)性矮身高兒童的成年身高。這些證據(jù)是重要的，因?yàn)樵C明GH治療無效果，甚至降低成年身高的非隨機(jī)化的實(shí)驗(yàn)已使這個(gè)關(guān)鍵問題產(chǎn)生了不確定性。第二，對于風(fēng)險(xiǎn)-益處評價(jià)的基本問題，該研究提供了目前預(yù)期GH治療增高身高的最好估價(jià)。

【喜高科技】業(yè)內(nèi)骨齡評價(jià)專家、專業(yè)骨齡研究科技機(jī)構(gòu)及骨齡軟件應(yīng)用服務(wù)商！

熱門問題推薦

2007年世界衛(wèi)生組織學(xué)齡兒童和青少年生長參考標(biāo)準(zhǔn)

2006年世界衛(wèi)生組織兒童生長標(biāo)準(zhǔn)