前言

    兒童身高生長(zhǎng)和骨成熟度是密切相關(guān)的過程。雖然GH(生長(zhǎng)激素)治療對(duì)不同生長(zhǎng)疾病兒童的身高具有有益影響，并易于量化，但對(duì)骨成熟度的影響還不十分清楚。骨成熟度可以由手腕X線片評(píng)價(jià)，與標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)比較可得到骨齡。在正常兒童骨齡與生活年齡相等，每年骨齡進(jìn)展為1歲。但甚至在正常兒童，骨齡的進(jìn)展也存在相當(dāng)大的變異。在生長(zhǎng)疾病兒童，因多種因素的影響，骨成熟的形式不同于正常。

目前，正在進(jìn)行關(guān)于GH(生長(zhǎng)激素)治療中BA進(jìn)展多少是正常的討論，但對(duì)于這個(gè)問題的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)有限。在這項(xiàng)回顧性研究中，分析了大量青春期前矮身高兒童GH(生長(zhǎng)激素)治療第一年的骨齡進(jìn)展。這些兒童已被診斷為特發(fā)性GH缺乏、特發(fā)性矮身高（ISS）或特納綜合癥（TS），以及小于孕齡兒（SGA）出生的矮身高兒童，都來自于KIGS-輝瑞國(guó)際生長(zhǎng)數(shù)據(jù)庫。

病人與方法

    分析數(shù)據(jù)來自KIGS數(shù)據(jù)庫中以重組人GH(生長(zhǎng)激素)治療的青春期前兒童。特發(fā)性GHD定義為兩次標(biāo)準(zhǔn)刺激試驗(yàn)中最大GH峰＜10 ug/l；TS由染色體分析確定；使用推薦的標(biāo)準(zhǔn)診斷ISS；使用出生體重和/或身長(zhǎng)在孕齡平均數(shù)下＞ 2 SD，身高SDS＜–2 SD確定為SGA矮身高。

 根據(jù)以前報(bào)告的方法和參照標(biāo)準(zhǔn)分析人體側(cè)學(xué)數(shù)據(jù)，計(jì)算SDS。由治療醫(yī)生使用Greulich- Pyle方法評(píng)價(jià)骨齡，兩次骨齡評(píng)價(jià)相隔9-15個(gè)月，轉(zhuǎn)換為全年。

結(jié)果

橫斷數(shù)據(jù)

    使用的數(shù)據(jù)資料來自2209名特發(fā)性GHD（625女，1584男）、694名TS女孩、569名ISS兒童（150女，419男）和153名SGA矮身高兒童（64女，89男）。表1為治療開始時(shí)的生活年齡（CA）、BA、CA減BA、身高SDS、體重SDS、體重指數(shù)（BMI）SDS和GH劑量。因?yàn)椴淮嬖谛詣e的差異，所以男女?dāng)?shù)據(jù)合并分析。不同組基線CA相似，范圍由SGA矮身高兒童的7.6歲至TS的女孩的9.7歲?；€的骨齡范圍由SGA矮身高兒童的5.0歲至TS女孩的8.3歲。4個(gè)不同診斷組的基線身高SDS中位數(shù)非常相似，其范圍在–2.7至–2.5。BMI由TS女孩的0.1至SGA矮身高兒童的-1.0。特發(fā)性GHD和ISS病人的GH劑量中位數(shù)最低(0.18 mg/kg/week)，TS女孩最高(0.26 mg/kg/week)。所有4個(gè)診斷組的身高SDS變化的中位數(shù)很相似，由0.4至0.5。BA的變化在表1和圖1中說明。在特發(fā)性GHD兒童、TS女孩和SGA矮身高兒童，BA進(jìn)展速度中位數(shù)為1歲/歲，但I(xiàn)SS兒童為1.2歲/歲（與其它組相比，P < 0.001）?？偟恼f來，4個(gè)診斷組中，以10th至90th百分位數(shù)表示的BA變化范圍在0.0至2.5歲（表1）。

縱斷數(shù)據(jù)

    在308名特發(fā)性GHD（88女，220男）、99名TS女孩、57名ISS兒童（11女，46男）和29名SGA矮身高兒童（10女，19男）有開始治療和治療后1年的BA數(shù)據(jù)。表2為開始治療和之后一年時(shí)的生長(zhǎng)學(xué)和骨齡數(shù)據(jù)。縱斷分析中每一參數(shù)值的范圍與橫斷分析相似。開始治療時(shí)CA中位數(shù)由SGA矮身高兒童的6.8歲至TS女孩的10.0歲。所有兒童在開始治療前1年至開始治療時(shí)的骨齡進(jìn)展小于1歲/歲，但表現(xiàn)出很大的個(gè)體變異。雖然各診斷組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但治療前骨齡進(jìn)展最少的是特發(fā)性IGD兒童。在第一年治療中，所有組的身高SDS的增長(zhǎng)在0.4—0.5，骨齡增長(zhǎng)的中位數(shù)為1.0歲，10th與90th百分位數(shù)值的范圍由0.0至2.1歲。在縱斷分析中，ISS兒童的骨齡進(jìn)展未出現(xiàn)橫斷分析中的骨齡增加的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

    在橫斷與縱斷分析中，骨齡的增長(zhǎng)與開始治療時(shí)的CA、BA、身高SDS或BMI SDS都無相關(guān)。4個(gè)診斷組中骨齡變化與GH劑量的線性回歸表明，兩變量間無相關(guān)。骨齡變化與治療開始時(shí)的骨齡之間的線性回歸分析表明，在特發(fā)性GHD和ISS組二者之間無相關(guān)，但在TS女孩組出現(xiàn)負(fù)相關(guān)(r = –0.46; p＜0.001)，在SGA矮身高兒童組正相關(guān)(r = 0.20, p = 0.015)（圖1）。骨齡變化與身高SDS變化的線性回歸說明，在特發(fā)性GHD、ISS和SGA矮身高兒童組二者無相關(guān)，但在TS女孩組正相關(guān)（(r = 0.15; p＜0.001)（圖2）。特發(fā)性GHD組(r = 0.23, p＜0.001)、ISS組 (r = 0.31, p＜0.001)和SGA矮身高組 (r = 0.24, p = 0.002),開始GH(生長(zhǎng)激素)治療時(shí)的骨齡延遲與治療第一年的骨齡變化正相關(guān)，而在TS女孩組無相關(guān)。

討論

根據(jù)手部X線片的骨齡評(píng)價(jià)是生長(zhǎng)疾病診斷過程的一部分。因?yàn)樵谡和浅墒炫c生長(zhǎng)密切相關(guān)，所以也使用骨齡來預(yù)測(cè)成年身高。但是，使用這種方法的個(gè)體誤差較大，特別是在小年齡的兒童。此外，BA和身高的關(guān)系也要以相對(duì)于正常兒童的標(biāo)準(zhǔn)差來估價(jià)。因此在患有生長(zhǎng)疾病的兒童，使用骨齡預(yù)測(cè)成年身高尚未得到完全的確認(rèn)。在健康兒童也存在骨齡評(píng)價(jià)的個(gè)體之間的變異性。但是，雖然如此，醫(yī)生們普遍認(rèn)為骨齡越延遲，生長(zhǎng)的潛力越大。同樣，也普遍認(rèn)為治療中BA進(jìn)展的程度決定了生長(zhǎng)潛力的變化。

一個(gè)重要的問題是，連續(xù)的骨齡評(píng)價(jià)對(duì)GH劑量和GH治療持續(xù)時(shí)間臨床決策的幫助有多大。KIGS的數(shù)據(jù)表明，雖然存在相當(dāng)大的個(gè)體差異，但所研究的4組病人GH治療第一年中有正常的骨齡增長(zhǎng)（1歲/歲）。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為在這些病人，青春期前生活年齡1年中骨齡增長(zhǎng)在2歲以下是正常的。

國(guó)家協(xié)作生長(zhǎng)研究（National Cooperative Growth Study，NCGS)數(shù)據(jù)的分析說明，有規(guī)律地骨齡監(jiān)測(cè)的病人身高增加較多，所以骨齡監(jiān)測(cè)是有價(jià)值的。但是，Wilson注意到，技術(shù)上的難度引起觀察者之間的差異，在一段時(shí)期內(nèi)個(gè)體骨齡的變化可能無規(guī)律，因而認(rèn)為沒有必要在GH治療期間常規(guī)監(jiān)測(cè)骨齡。在另外的一些分析GH治療對(duì)骨齡進(jìn)展影響的研究中，GHD病人骨齡變化與年齡變化的平均比值在0.7-1.5之間，SGA矮身高兒童在1.0-1.5之間，部分?jǐn)?shù)值顯著超過了1.0。值得注意的是，這些研究和本研究一樣，GH劑量對(duì)BA增長(zhǎng)無影響。

在接受GH治療的GHD病人，青春期前GH治療第一年的BA加速與最終身高之間無相關(guān)，SGA矮身高兒童的最終身高也未受到BA進(jìn)展的影響。因此，雖然接受GH治療的病人BA/CA比值超過1，但似乎對(duì)所達(dá)到的身高沒有影響。在本研究中，治療第一年的BA增長(zhǎng)有寬大的變異，所研究的4組病人的中位數(shù)在1.0左右。進(jìn)一步的分析顯示，特發(fā)性GHD和SGA矮身高兒童在治療第一年中骨齡加速較大，與以前的研究結(jié)果一致。

 在本文的橫斷分析中，僅ISS兒童在GH治療第一年BA出現(xiàn)顯著加速。開始治療時(shí)骨齡延遲與治療第一年的BA有較大增長(zhǎng)相關(guān)。這一結(jié)果與Kamp et al.的隨機(jī)化對(duì)照研究相一致，他們報(bào)告，青春期前高GH劑量加速ISS病人的骨齡。但在另外一項(xiàng)正常矮身高女孩的隨機(jī)化對(duì)照研究中，使用相對(duì)較高GH劑量未出現(xiàn)這樣的影響。研究中包括了青春期開始前后的以及青春期的兒童可能是引起研究結(jié)果不一致的原因，因?yàn)樾灶惞檀技に赜绊態(tài)A的進(jìn)展。在ISS兒童的對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)青春期的骨齡增長(zhǎng)與最終身高之間無相關(guān)。事實(shí)上，本研究中治療所觀察到的第一年骨齡的顯著加速并未在縱斷分析中出現(xiàn)。ISS兒童開始治療時(shí)的骨齡延遲程度與其它研究報(bào)告一致，骨齡延遲的平均數(shù)范圍在0.23至3.0歲之間。

 以往的研究曾經(jīng)報(bào)告，在接受GH治療的青春期前TS女孩，BA/CA比值在0.9-1.4之間，GH劑量對(duì)BA加速無影響，這與本文對(duì)KIGS分析的結(jié)果一致。關(guān)于TS女孩開始治療時(shí)BA延遲與最終身高之間的關(guān)系，大部分研究報(bào)告為負(fù)相關(guān)，也就是說骨齡越小預(yù)后越好。某些研究未能證實(shí)這種關(guān)系。但TS女孩的骨齡自然進(jìn)展與正常兒童不同，在6歲以前延遲，在12歲之前迅速增長(zhǎng)，然后緩慢下降。更應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是TW方法比G-P法更適于評(píng)價(jià)TS女孩的骨齡，而G-P法得出的骨齡較低。因此，可能因使用不同的評(píng)價(jià)方法而出現(xiàn)的變化，為解釋TS女孩的骨生長(zhǎng)形式帶來了困難。

KIGS中TS女孩的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是治療第一年骨齡變化與開始治療時(shí)的骨齡負(fù)相關(guān)，而與治療第一年的身高SDS變化正相關(guān)。在對(duì)TS的其它研究中，也觀察到了類似的結(jié)果，骨齡更延遲的年齡較小兒童表現(xiàn)出較大骨齡增長(zhǎng)和較高的身高生長(zhǎng)速度。這也可以由TS女孩有不同的自然骨齡進(jìn)展來解釋。根據(jù)這些研究結(jié)果可以結(jié)論，在TS女孩必須考慮特定疾病下的骨齡發(fā)育特點(diǎn)，以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)GH治療時(shí)的身高預(yù)后和骨齡進(jìn)展。

  總起來說，KIGS數(shù)據(jù)證明，雖然存在相當(dāng)大的個(gè)體差異，但特發(fā)性GHD、ISS或TS、或SGA矮身高兒童在GH治療第一年一般具有正常的骨齡增長(zhǎng)（1歲/歲）。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們提出GH治療一年過程中骨齡增長(zhǎng)＜2歲至少在青春期之前是正常的。骨齡評(píng)價(jià)的固有困難，特別是多中心數(shù)據(jù)庫中觀察者之間的差異是這類的研究的不足，但病人的大樣本可能彌補(bǔ)這些不足。以同樣的方式，也可解釋根據(jù)幾個(gè)治療中心的診斷來確定GHD所存在的類似缺點(diǎn)。雖然在縱斷研究中受試者的數(shù)量減少，但橫斷與縱斷分析結(jié)果相似，說明了結(jié)果的一致性。GH劑量對(duì)骨齡無一致性影響，但KIGS中的病人使用的GH劑量是適度的，高GH劑量的影響尚待繼續(xù)研究估價(jià)，特別是對(duì)于ISS兒童。在TS女孩需要考慮特定疾病下的骨齡發(fā)育。

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